170811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cefém-3-szulfonsavészterek előállítására
3 170811 4 éter-származékát használjuk. Oldószerként előnyösen dimetilacetamidot használunk. A találmány szerinti reakciót egy hidrogénhalogenid akceptor vegyület, például nem reakcióképes tercier amin, mint például trietilamin vagy piridin, vagy egy alkilénoxid, például propilén- vagy butilénoxid jelenlétében végezzük. Hidrogénhalogenid akceptor vegyületként előnyösen propilénoxidot használunk. A tercier amin-típusú akceptor a 3-cefém-származék 2-cefém-származékká való izomerizációját okozhatja. Az alkilénoxid a legtöbb szulfonilhalogenid jelenlétében bekövetkező izomerizációt a lehető legkisebbre csökkenti. A találmány szerinti reakció kivitelezésére előnyösen úgy járunk el, hogy a 3-hidroxi-3-cefémészter aprotikus oldószerrel készült, legalább sztöchiometrikus mennyiségű hidrogénhalogenid akceptort tartalmazó oldatához sztöchiometrikus mennyiségű, vagy ennél valamivel több szulfonilhalogenidet adunk. A reakcióelegyet előnyösen 10 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten 3 és 12 óra közötti időn át keverjük. A szulfonsavészternek a reakcióelegyből való elkülönítésére szerves oldószeres, például etilacetátos vagy metilénkloridos extrakciót végzünk, és a terméket az extraktumból kapjuk meg. A 3-szulfonsavésztert szilikagéllel kivitelezett kromatográfiával tisztíthatjuk. Abban az esetben, ha a kiindulási vegyület a szulfonilhalogeniddel reakcióba lépő funkcionális csoportot tartalmaz a 7-acilamido-oldalláncban, úgy ezt a reakcióképes csoportot megfelelő védőcsoporttal védjük, így például a fenilglicil-oldallánc a-amino-csoportját a szulfonilészter előállítása előtt többféle aminovédőcsoporttal védhetjük. Ilyen csoportok például az uretánvédőcsoportok, mint a terc-butiloxi-karbonil-, 2,2,2--triklóretoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil- vagy p-nitrobenziloxi-karbonil-csoport; az etil-acetecetészterrel vagy acetil-acetonnal kialakított enamin-védőcsoportok; a tritilcsoport stb. A 7-es oldalláncban levő fenilcsoport aminocsoportja hasonló csoportokkal védhető. Hasonlóképpen, a 7-acilamido-oldalláncban, például a mandeloil-oldalláncban levő hidroxilcsoportot könynyen hasítható csoporttal, például formil- vagy triklóretoxi-karbonil-csoporttal védjük. A szulfonilezési reakció után ezeket a védőcsoportokat hasítjuk. A 4-es szénatomhoz kötődő karboxilcsoportot védő csoport lehasításával pedig előállítjuk a 3-szulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsav antibiotikumot. A szulfonsavészterek előállításával kapcsolatban az előzőekben elmondottakat az A reakcióegyenleten szemléltetjük, ahol a XII, I és la általános képletekben R, R1 és R 2 az előzőekben megadott jelentésűek. A találmány szerinti eljárás egyik kivitelezési változata szerint a 7-(N-terc-butiloxi-karbonil-D-fenilglicilamido)-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert dimetilacetamidban, propilénoxid jelenlétében, 5 C° hőmérsékleten metánszulfonilkloriddal reagáltatjuk, amikor 7-(N-terc-butiloxi-karbonil-D-fenilglicilamido)-3-metilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. A terméket a p-nitrobenzilcsoport hasítására nem reakcióképes oldószerben, szénporos, előredukált palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, majd a terméket a terc-butiloxi-karbonil-csoport eltávolítására acetonitrillel készült reakcióelegyben p-toluolszulfonsavval reagáltatjuk, amikor megkapjuk a 7-(D-fenilglicilamido)-3-metilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsav antibiotikumot. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként használt vegyületek előállítására a 7^acilamido-3--exometilén-cefám-4-karbonsavésztert vagy a 7-amino-3-exometilén-cefám-4-karbonsavésztert nem reakcióképes oldószerben, —80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten ózonnal reagáltatjuk, amikor a 3-exometilén-csoport telítetlen kötésének ozonidos származékát kapjuk. A megfelelő 3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavészter előállítására az ozonid-köztes terméket elkülönítés nélkül, in situ, enyhe redukálószerrel, például nátriumhidrogénszulfittal, előnyösen kéndioxiddal reagáltatjuk. Egy XIII általános képlétű 7-amino-3-exometilén -cefám-4-karbonsavészter vagy égy 7-acilamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsavészter ozonolízisére a 3-exometilén-cefám-észter nem reakcióképes oldószerrel készült — 80 C° és 0 C° közötti hőmérsékletre hűtött oldatán ózont vezetünk át. Az exometilén-csoport telítetlen kötése az ózon hatására felhasad, in situ egy intermedier ozonid keletkezik, amit a következőkben megadottak szerint a XIV általános képletű 3-hidroxi-3--cefém-észter előállítására hasítunk (lásd a B reakcióegyenlet). A XIII és XIV általános képletekben R hidrogénatom, vagy egy karbonsavból származtatható acilcsoport, amely az adott ozonolitikus reakciókörülmények között nem oxidálódik; R1 egy észterképző csoport, előnyösen olyan, amely hidrogenolízissel, vagy savas vagy bázikus reakciókörülmények között könynyen hasítható. Az ózont a szintetikus és analitikai kémiában szokásosan használt ózon-generátorral, az oxigén jelenlétében létrehozott elektromos kisülésekkel állítjuk elő. Ilyen ózon-generátort például a Welsback Corporation gyárt. Az ózont oxigénáramban állítjuk elő, amit azután közvetlenül a reakciótérbe vezetünk be. A bevezetett oxigénáram százalékos ózontartalma széles határok között változhat; az ózonkoncentrációt a generátoron átvezetett oxigén áramlási sebességével, vagy az elektromos kisülések intenzitásával szabályozhatjuk. Az oxigéngáz ózontartalmát jodometriás titrálással, az ózon által ismert koncentrációjú káliumjodid oldatból szabaddá tett jód nátriumtioszulfáttal való visszatitrálásával határozzuk meg. A reakcióelegybe bevezetett oxigéngáz ózon tartalma nem lényeges, mégis meghatározzuk, mivel így meg tudjuk állapítani azt az időpontot, amikor a reakció teljessé válik, és így a lehető legkisebbre csökkentjük a felüloxidált termékek keletkezésének lehetőségét. Az ozonolízist követhetjük kromatográfiával is. Például úgy járunk el, hogy ismert, kis mennyiségű mintát veszünk a reakcióelegyből, az ozonidot bontjuk, és a mintában jelenlevő nem reagált kiindulási vegyület és a keletkezett 3-hidroxj-3-cefém-származék mennyiségét ismert mennyiségű kiindulási vegyülettel és 3-hidroxi-3--cefém-származékkal végzett összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával állapítjuk meg. Az ozonolízist olyan oldószerekben végezzük, amelyekben a 3-exometilén-cefám-észtcrek legalább részben oldódnak és amelyek a megadott reakciókörülmények között nem lépnek reakcióba az ózonnal. Ilyen általánosan használt szerves oldószer például a metanol, etanol, etilacetát, metilacetát és a metilénklorid. A nem reakcióképes szerves oldószerhez adott kiindulási vegyület mennyisége (koncentrációja) nem lényeges, annyi oldószert használunk, hogy a kiindulási vegyület tökéletesen oldódjék. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
