170781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém pentolakton szétválasztására optikai izomerjeire

9 170781 10 réket nátriumhiaroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az éteres fázisból a ( + )-3-aminometil-pinánt kapjuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, és a laktonképződés befejeződése után 5 Ízben 20—20 sr. metilénkloriddal extraháljuk. A bepárolt metilénkloridos fázisból 1,4 sr. (86%) D-(—)-pantolaktont kapunk. [aji? = —31°, 1% vízben. terc-Butanol és petroléter elegyéből átkristályosítva a D-( — )-pantolakton összkitermelése 62%. [<X]D = —48,6°, 1% vízben. 6. példa Keverővel, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és 500 ml-es csepegtetőtölcsérrel felszerelt 2 literes négynyakú lombikban 130 g (1 mól) DL-pantolaktont 300 ml vízben feloldunk, és 80 C°-ra melegítjük. Az oldathoz 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 100 g (1 mól) 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, és 10 percig 80 C°-on keverjük. Az oldat pH-értékét adott esetben 1 n sósav hozzácsepegtetésével vagy 40%-os nátriumhidroxid-oldattal 8,8-ra állítjuk. Ez a pH-érték megfelel egy tömény vizes nátriumpantoát-oldat pH-értékének, amint azt előkísérletekben könnyen meghatározhatjuk. Az oldathoz 2 perc alatt hozzáfolyatjuk 106 g (0,52 mól) (— )-3-aminometil-pinán-hidroklorid ([a^ =—42,8°, 1% metanolban) 450 ml vízzel készült oldatát, és az 50 C°-os keveréket lassú hűtés közben szobahőmérséklet eléréséig keverjük. A (— )-3-aminometil-pinán-L-pantoát fehér kristályos zagyként kiválik, ezt leszívatjuk, és 2 ízben 150—150 ml vízzel mossuk. Az egyesített szüredékhez 40%-os nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk 13 pH-ig. A nem reagált ( —)-3-aminometil-pinán nyomokat 2 ízben 75—75 ml metilénkloriddal extrahálva eltávolítjuk. Ezután a szüredék pH-értékét tömény kénsavval l-re állítjuk, és rotációs bepárlón vízsugár-vákuumban a szervetlen só kristályosodásának megindulásáig bepároljuk. A művelet alatt a nátrium-D-pantoátból felszabadult D-pantoesav D-pantolaktonná ciklizálódik, és 2 ízben 150—150 ml, és 3 ízben 100—100 ml metilénkloriddal extrahálva elkülöníthető. A metilénklorid ledesztillálása után 66,8 g D-( — )-pantolaktont kapunk. [a]^=—42,3° (1% vízben). A nyers laktont 85 ml diizopropiléterből átkristályosítva 53,4 g (82%) tiszta D-( — )-pantolaktont kapunk. Olvadáspontja 91—92 C°, [a]§ = — 51,6°, 1% vízben. A kristályos ( — )-3-aminometil-pinán-L-pantoátot 200 ml vízben 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 13 pH értékre állítjuk. A felszabadult ( —)-3-aminometil-pinán először a felső fázisban van, és 150 ml metilénklorid hozzáadása után alsó fázisként leengedhetjük. Az oldatot 2 ízben 50—50 ml metilénkloriddal extraháljuk, az amintartalmú oldatokat egyesítjük, és az oldott ( — )-3-aminometil-pinánt egyenértéknyi menynyiségű n sósavval feloldjuk (pH-értéke: 5,4). A vizes fázis 102,8 g (97%) ( — )-3-aminornetil-pinán-hidrokloridot tartalmaz, és 3,2 g szétválasztó reagenssel kiegészítve közvetlenül felhasználhatjuk azonos mennyiségű díasztereomer szétválasztásához. A vizes-lúgos nátrium-L-pantoát-oldatot tömény kénsawal 1 pH-értékre állítjuk. Az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a képződött pantolaktont 2 ízben 150 ml és 3 ízben 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázisokat egyesítjük, és az oldószert rotációs bepárlón elpárologtatjuk. Maradékként 68,8 g nyers L-pantolaktont kapunk. WD = +43,6°, (1% vízben). A terméket 2 óra hosszat 56 g 50%-os nátriumhidroxid-oldattal 133 C°-on melegítve nem mutat forgatást. 5 Ezt a racemizált terméket további tisztítás nélkül a DL-pantolaktonnal, amelyet a diizopropiléteres átkristályosítás anyalúgjából kapunk (9 g, MD=—4°, 1% metanolban), friss DL-pantolaktonnal való kiegészítés után a következő díasztereomer szétválasztási művelet-10 hez felhasználhatjuk. A racém pantolaktonnak ( — )-3-aminometil-pinánnal való szétválasztását a megadott módon 9 ízben megismételjük. A nyers D-( + )-pantolakton és a visszavezetett (— )-3-aminometil-pinán-hidroklorid optikai 15 tisztasága a megadott hibahatáron belül változatlan marad. A DL-pantolakton, illetve (— )-3-aminometil-pinán-hidroklorid vesztesége egy elválasztási lépésben 3,3%, illetve 3,1%, és nem növekszik. 20 7. példa Keverővel, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és 500 ml-es csepegtetőtölcsérrel felszerelt 2 literes négynyakú 25 lombikban 130 g (1 mól) DL-pantolaktont a 4. példában leírt módon 8,8 pH-értékű vizes nátriumpantoát-oldattá alakítjuk. Az oldatot ezután 50 C°-ra lehűtjük, és körülbelül 2 perc alatt hozzácsepegtetjük 106 g (0,52 mól) ( — )-3-aminometil-pinán-hidroklorid ([a]^ = 30 = 43,1°, 1% metanolban) 450 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatát. Néhány perc alatt a (— )-3-aminometil-pinán-L-pantoát fehér kristályos alakban kiválik, amelyet 2 órás keverés után leszívatunk, és 2 ízben 150—150 ml vízzel mosunk. 35 A szüredéket és a mosóvizet egyesítjük, 40%-os nátriumhidroxid-oldat hozzácsepegtetésével 13 pH-értékre állítjuk, és 2 ízben 75—75 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonat körülbelül 8 g ( — )-3--aminometil-pinánt tartalmaz. 40 A vizes-metanolos oldatot tömény kénsavval 1 pH-értékre savanyítjuk, és rotációs bepárlóban vízsugárvákuumban a szervetlen só kristályosodásának megindulásáig bepároljuk. A nátrium-D-pantoátból felszabadult D-pantoesav ilyen körülmények között D-45 -( — )-pantolaktonná ciklizálódik, amelyet 2 ízben 150— —150 ml és 3 ízben 100—100 ml metilénkloriddal extrahálva elkülönítünk. A metilénklorid ledesztillálása után 64,9 g D-(-)-pantolaktont kapunk. [a]g = — 44,6° (1% vízben). 50 A nyers laktont 85 ml diizopropiléterben melegítés közben feloldjuk. Az oldatot nyomnyi D-( — )-pantolaktonnal beoltva lassan 10 C°-ra hűtjük, és így 54,5 g (84%) tiszta D-(-)-pantolaktont kapunk. [a]£ = = — 51,5° (1% vízben). 55 A kristályos (— )-3-aminometil-pinán-L-pantoátot a 4. példában leírt módon tovább feldolgozzuk. A ( — )-3^ -aminometil-pinán metilénkloridos kivonatait egyesítjük, és n vizes sósavval a vizes fázist 5,4 pH-értékre állítjuk. A vizes oldat 101,7 g (96%) felhasznált optikai-60 lag aktív bázist tartalmaz, hidroklorid alakjában, és 4,3 g friss (— )-3-aminometil-pinán-hidrokloriddal kiegészítve további tisztítás nélkül a következő racemátszétválasztási művelethez felhasználható. A vizes-lúgos nátrium-L-pantoát-oldatból a 4. példával analóg 65 módon 69,2 g nyers L-( + )-pantolaktont kaphatunk 5