170777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N'-(aminoacilaminofenil)-acetamidinek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 170777 4 acetamidint alkalmazva a reakció lejátszódását a csatolt rajz szerinti B) reakcióegyenlet írja le. Ha kiindulási anyagként N'-(4-klóracetilaminofenü)-N,N-dimetilacetamidint és dietilamint használunk, a reakció a csatolt rajz szerinti C) reakcióegyenlet értelmében játszódik le. A III általános képletben a Hal csoport halogénatomot, előnyösen klór- és brómatomot jelent. A kiindulási anyagként alkalmazott II, III és IV általános képletű vegyületek legnagyobb részt ismertek, vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók. A III általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy V általános képletű vegyületeket — ahol R3 a fenti jelentésű és Hal halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot jelent — adott esetben valamely oldószer jelenlétében és adott esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében N'-(4-aminofenil)-N,N-dimetilacetamidinnel reagáltatunk. A II általános képletű kiindulási anyagokként példaképpen megnevezzük az alábbiakat (mimellett X benziloxikarbonilcsoportot és terc-butiloxikarbonilcsoporto: jelent és R3 és R 4 jelentése a megadott): L-alanin, D-alanin, L-a-amino-n-vajsav, ac-aminoizovajsav, L-izoleucin, D-izoleucin, L-valin, D-valin, DL-fenilglicin, D-fenilglicin, DL-leucin, D-fenilalanin, L-fenilalanin, L-prolin, DL-hisztidin, L-hisztidin, D-metionin, L-metionin, L-triptofán, DL-triptofán, glicin, terc-butil-L-alanin, terc-butil-glicin, terc-butil-L-fenilalanin, terc-butil-L-leucin, terc-butil-L-triptofán, terc-butil-LD-metionin. Az a) és b) eljárásváltozatok szerinti reakcióban minden olyan hígítószer alkalmazható, amely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer. Ide tartoznak előnyösen a szénhidrogének, így benzol, benzin, toluol, éterek, így dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, halogénezett szénhidrogének, így métilénklorid és kloroform, továbbá az alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol. A b) eljárásváltozat megvalósításakor savmegkötőszerként sok szervetlen és szerves bázist adagolhatunk, példaképpen megnevezzük az alábbiakat: nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, trietilamin vagy piridin. Az a) és b) eljárásváltozatban a reakcióelegy hőmérsékletét széles határokon belül változtathatjuk, általában 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciókat. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciói sóiként például az alábbiak jönnek szóba: hidrogénhalogenidek, különösen hidrokloridok, naftalindiszulfonátok, metánszulfonátok, pamoátok, szulfátok, foszfátok, nitrátok, acetátok. Az a) és b) eljárásváltozatok szerinti reakciót általában normál nyomáson valósítjuk meg. Az R4 amino-védőcsoport lehasítását a peptidkémiában szokásos módokon végezzük. így a karbobenzoxicsöportot hidrogénezéssel vagy jégecetben brómhidrogénnel, illetve folyékony ammóniában nátriummal hasítjuk le. A terc-butiloxikarbonilcsoportot jól lehasíthatjuk jégecetben brófrihidrögénnel vagy pedig vízmentes trifluorecetsavval. Az a) eljárásváltozat szerinti reakció megvalósításakor 0,1 mól II általános képletű vegyületet —30— + 30 °C, előnyösen 0—10 °C hőmérsékleten 0,1 mól N'-(4-aminofenil-)-N,N-dimetilacetamidinnel reagáltatunk. Az R4 védőcsoport lehasítását előnyösen erős hűtés közben trifluorecetsavba vagy brómhidrogén-jégecet 5 elegybe történő öntéssel valósítjuk meg. A b) eljárásváltozat szerinti reakció megvalósításakor 0,1 mól III általános képletű vegyületet általában szobahőmérsékleten reagáltatunk 0,1 mól IV általános képletű vegyülettel valamely poláris szerves oldószerben, 10 előnyösen valamely rövidszénláncú alifás alkoholban, például metanolban vagy etanolban és a reakcióelegyet ezután magasabb hőmérsékletre melegítjük, előnyösen a rövidszénláncú alifás alkohol forráspontjára. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyü-15 letek meglepően jó és széleskörű hatást mutatnak az alábbi nematódákkal és cesztódákkal szemben: 1. Bányaférgek (például Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Bunostomum trogonocephalum); 2. Trichostrongylides (például Nippostrongylus muris, 20 Nematospiroides dubius); 3. Strongylides (például Oesophagostomum columbianum); 4. Rhabditides (például Strongyloides ratti); 5. Orsógiliszták (például Toxocara canis, Toxascaris leo-25 nina, Ascaris suum); 6. Bélgiliszták (például Aspiculuris tetraptera); 7. Heterakida (például Heterakis spumosa); 8. Filaria (például Litomosoides carinii, Dipetalonema witei); 30 9. Ciklofillidesek (például Taenia hydatigena, Taenia pisiformis, Hymenolepis nana, Hymenolepis diminuta, Hymenolepis microstoma, Echinococcus multiloculoris, Echinococcus granulosus). A hatást állatkísérletben vizsgáltuk orális és parente-35 ralis adagolás esetén, parazitákkal erősen megfertőzött kísérleti állatokon. Az alkalmazott adagokat a kísérleti állatok nagyon jól elviselték. Az új hatóanyagokat féregűzőszerként alkalmazhatjuk mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. 40 Az új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk a szokásos készítményekké. Az új vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva alkalmaz-45 hatjuk. Különböző közömbös hordozóanyagokkal kombinálva tablettákat, kapszulákat, szemcséket, vizes szuszpenziókat, injektálható oldatokat, emulziókat és szuszpenziókat, elixireket, szirupokat, pasztákat és hasonlókat készíthetünk. Az ilyen hordozóanyagok lehetnek szi-50 lárd hígítószerek vagy töltőanyagok, steril vizes közeg, valamint különböző nem mérgező szerves oldószerek és hasonlók. Az orális adagolás céljára alkalmas tabletták és hasonlók természetesen édesítő anyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. A terápiásán hatásos vegyület az 55 említett esetben az elegy összsúlyára számítva körülbelül 0,5—90 súly% koncentrációban van jelen, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy a kívánt adagmennyiséget a szervezetbe vihessük. 60 A készítményeket ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagot oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal, adott esetben emulgátorokkal és/vagy diszpergálószerekkel összekeverjük, mimellett ha például hígítószerként vizet használunk, adott esetben szerves 65 oldószereket is alkalmazhatunk segédoldószerként. '•2
