170767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-helettesítésű tetraciklusos vegyületek előállítására
9 170767 10 X R Ri—R4 4a, 13b kettőskötés Adag mg/kg Rezerpin-antagonizáló hatás -CH2 -N(CH3 ) 2 —CH2N(CH 3 ) 2 6—CH 3 van van 10 32 10 32 33% 46% 15% 45% Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban akár orális, akár parenterális úton alkalmazhatók, előnyös napi adagjuk 0,1 mg/kg és 10 mg/kg testsúly között lehet. Az (I) általános képletű vegyületekből erre alkalmas gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával különféle szilárd adagolási egységek, mint drazsék, tabletták vagy pilulák készíthetők; bevihetők e vegyületek hatóanyagként kapszulákba is. Megfelelő folyadékok segítségével készíthetünk továbbá injektálható oldatokat, emulziókat vagy szuszpenziókat is. Az (1) általános képletű vegyületek sorában különösen előnyösek azok, amelyekben X helyén egy —CH2— metiléncsoportot vagy egy ^N-alkil-csoport, különösen ^N—CH3 csoport áll. Főképpen ezek az utóbb említett, X helyén N-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek mutatnak igen nagyfokú antidepresszáns aktivitást. Megjegyzendő továbbá, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n=0 vagy 1, előnyösebbeknek tekinthetők a hosszabb oldalláncot (n = 2) tartalmazó (1) általános képletű vegyületeknél. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példákban fogjuk ismertetni. Az e példákban alkalmazott nómenklatúra és számozási rendszer magyarázatára megemlítjük, hogy a példákban szereplő (I) általános képletű vegyületek és a megfelelő közbenső termékek három szerkezeti alap-típusát a csatolt rajz szerinti (XIII), (XIV) és (XV) szerkezeti képletek szemléltetik, a leírásukban alkalmazott számozási rendszer feltüntetésével. E háromféle alap-típus a következő: (XIII): 1,2,3,4-tetrahidro-9H-tribenzo[b,d,fjcikloheptatrién; (XIV): l,2,3,4-tetrahidro-tribenzo[b,d,f]oxepin vagy -tiepin (X = O vagy S); (XV): 1,2,3,4-tetrahidro-9H-tribenzo[b,d,f]azepin. Az előállítási példák előtt a különféle kiindulási anyagok előállítását szemléltető példákat közlünk. Az itt részletesen leírt eljárások teljesen a leírttal egyező módon folytathatók le más, analóg kiindulási vegyületek előállítására is. A kiindulási anyagok előállítását szemléltető példák: 1. példa 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-tribenzo[b,d,f]oxepin 42 g 10-oxo-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]oxepint 200 ml vízmentes etanolban oldunk és ehhez az oldathoz hozzácsepegtetünk egy 7 g fém-nátrium 500 ml etanolban történő oldása útján kapott nátrium-etoxid-oldatot. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 16,2 ml metil-10 -vinil-keton 50 ml etanollal készített oldatát és az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűtjük és 2n sósavoldatba öntjük. Az így kapott vizes oldatot éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, 15 majd szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként vörös színű olajszerű terméket kapunk, ezt alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk és az így tisztított terméket azonnal felhasználjuk a további reakciólépésekhez. Az említett olajszerű termék 2-oxo-l,2,3, 20 4-tetrahidro-tribenzo[b,d,f]oxepin, hozam: 37%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is: 25 2-oxo-ll-metil-l,2,3,4-tetrahidro-tribenzo[b,d,f]oxepin, op.: 146—147 °C, 2-oxo-11,12-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-tribenzo[b,d,f]-oxepin, olaj, 2-oxo-12-klór-l,2,3,4-tetrahidro-tribenzo[b,d,f]oxepin, 30 op.: 107—108 °C, 2-oxo-ll-trifluormetil-l,2,3,4-tetrahidro-tribenzo[b,d,f] oxepin, olaj, 2-oxo-6-klór-1,2,3,4-tetrahidro-tribenzo[b,d,fJoxepin, op.: 128—129 °C, 35 2-oxo-6-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-tribenzo[b,d,fjoxepin, olaj, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-tribenzo[b,d,f]tiepin, olaj; 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-9H-tribenzo[b,d,f]-cikloheptatrién, op.: 132—133 °C; 40 2-oxo-12-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-tribenzo[b,d,f]-cikloheptatrién, olaj; 2-oxo-12-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-tribenzo[b,d,f]-cikloheptatrién, olaj; 2-oxo-ll-metil-12-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-tri-45 benzo-[b,d,f]-cikloheptatrién, olaj; 2-oxo-12-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-tribenzo-b,d,f]--cikloheptatrién, op.: 158—163 °C; 2-oxo-12-trifluormetil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-tribenzo[b,d,f]-cikloheptatrién, olaj; 50 2-oxo-7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-tribenzo[b,d,f]-cikloheptatrién, olaj; 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-9H-tribenzo[b,d,f]azepin, olaj; 2-oxo-9-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-tribenzo[b,d,f]azepin, olaj; 55 2-oxo-7-metoxi-9-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-9H-tribenzo[b,d,f]azepin, olaj; 2. példa 60 2-Hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro# -tribenzo[b,d,f]oxepin 3,7 g lítium-alumínium-hidrid 300 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához 6,2 g 2-oxo-l,2,3,4-tetra-65 hidro-tribenzo[b,d,f]oxepint adunk. Az elegyet 2 óra 5
