170750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-acetil- aminosav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 170750 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1975. III. 14. (SchE—513) Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság 1974.március 15. (P 24 13 125.7) Közzététel napja: 1977. III. 28. Megjelent: 1978. IV. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 209/28 C 07 D 209/14 C 07 C 103/52 • ,'s^~- . • • -.: '....Á r; ^ V. Feltalálók: Dr. Biere Helmut vegyész,Nyugat-Berlin Dr. Ahrens Hanns vegyész, Nyugat-Berlin Dr. Rufer Clemens vegyész, Nyugat-Berlin Dr. Schröder Eberhard vegyész, Nyugat-Berlin Dr. Koch Henning vegyész, Nyugat-Berlin Tulajdonos: Schering AG., Bergkamen, Német Szövetségi Köztársaság, és Nyugat-Berlin Eljárás indolil-acetil-aminosav-származékok előállítására 1 2 A találmány új indolil-acetil-aminosav-származékok előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy szubsztituált 3-indolil-ecetsavak, mint például l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav (indometacin) gyulladásgátló tulajdonságokkal 5 rendelkeznek. E vegyületek ismert hátránya azonban a kis terápiás index. Még kis dózisok adása esetén is gyomornyálkahártya-elváltozások, illetve gyomorfekélyek lépnek fel (Mathies, Med. Klin. 60, 1863—1868 (1965); Bhargava, K. P., Europ. J. Pharmacol. 22, 191—195 10 (1973); Green, D., P. G. Goode és A. B. Wilson, 1969. Fourth International Congress on Pharmacology, Basel, Svájc, 104. oldal; Somogyi A., K. Kovács és H. Selye, J. Pharmacol, 21, 122 (1969). A 3 336 194 számú Amerikai Egyesült Államok-beli 15 szabadalmi leírás a megfelelő 3-indolil-ecetsavak szekunder és tercier amidjait írja le, melyek vizsgálataink szerint kevésbé hatásosak az indometacinnál. A 47—44 221 számú japán szabadalmi leírás az indometacin metioninszármazékát ismerteti, amely az indometacinnál 20 összehasonlítva szintén kevésbé hatásos. A találmány feladata olyan vegyületek előállítása, amelyek ugyanolyan hatásosak, mint az indometacin, de ugyanakkor a gyomor számára jobban elviselhetőek és kevésbé mérgezőek. Azt találtuk, hogy az indome- 25 tacin bizonyos aminosavszármazékai egyesítik magukban az indometacin kedvező tulajdonságait anélkül, hogy a fent leírt hátrányokkal rendelkeznének. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új indolil-acetil-aminosav-származékok — ahol 30 R, —OH, —NH2 , — NHR'4 vagy —OR' 4 csoportot jelent, mely utóbbiakban R'4 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, valamint az Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek szerves és szervetlen bázisokkal képezett, fiziológiailag elviselhető sói előállítására. Az I általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ezért racemátok és optikai antipódok alakjában egyaránt előfordulhatnak. Az R2 és R 4 alkilcsoportokon előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil- és terc-butilcsoportot értünk. Az I általános képletű indolil-acetil-aminosav-származékokat önmagában ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a) az l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav II általános képletű aktív származékát — ahol Y karboxilcsoportot aktiváló szubsztituenst, előnyösen izobutiloxi-karbonil-csoportot jelent — egy III általános képletű szerinszármazékkal — ahol Rj, R2 és R 3 jelentése a fenti — vagy az Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó III általános képletű vegyület egy sójával reagáltatjuk, vagy b) egy IV általános képletű indolil-acetil-aminosavszármazékot — ahol Rj és R3 jelentése a fenti, R 4 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, tetrahidropiranilcsoportot vagy 1—6 szénatomszámú alkanoilcsoportot és Me alkálifématomot jelent — közöm-170750 1
