170725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-L- aszparagil- L-fenilalanin alkilészterek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. XI. 4. Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1973. XI. 5. (412,928) Közzététel napja: 1977. III. 28. Megjelent: 1978. IV. 30. (MO—918) 170725 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 101/00 Feltalálók: Bachman Gerald Lee vegyész, St. Louis, Vineyard Billy Dale vegyész, St. Louis, Oftedahl Marvin Loren vegyész, St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Monsanto Company cég, St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok Eljárás «-L-aszparagil-L-fenilalanin-alkilészterek előállítására i A találmány oc-L-aszparagil-L-fenilalanin-alkilészterek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az oc-L-aszparagín-L-fenilalanin-(l—3 szénatomos)-alkilészterek, különösen a metilészter, jól ismertek mint édesítő szerek. 5 Az oc-L-aszparagil-L-fenilalanin-alkilészterek előállítása kémiai szintézissel történik, amelynek során reagáló anyagokként L-fenilalanin-alkilésztereket hasznának. Az oc-L-aszparagil-L-fenilalanin-alkilészterek előállítására használatos módszerek rendkívül bonyolultak 10 és költségesek, előállításuk sokba kerül. A találmány kidolgozásával az a célunk, hogy egy új szintetikus eljárást adjunk a-L-aszparagil-L-fenilalanin-(1—3 szénatomos)-alkilészterek előállítására. A találmány lényegét és előnyeit, valamint további 15 részleteit a leírásból bővebben megismerhetjük. Az oc-L-aszparagil-L-fenilalanin-(l—3 szénatomos)-alkilészterek előállítása a találmány értelmében abban áll, hogy N-védett-L-aszparaginsavanhidridet L-fenilala- 20 ninnal reagáltatunk N-védett-a-L-aszparagil-L-fenilalanin előállítása végett, a védett-a-L-aszparagil-L-fenilalaninból a védőcsoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk a-L-aszparagil-L-fenilalanin előállítása érdekében és a kapott a-L-aszparagil-L-fenilalanint valamely. 25 1—3 szénatomos alkanollal reagáltatjuk a-L-aszparagil-L-fenilalanin-alkilészter előállítására, amelyet ezt követően elkülönítünk. A találmány szerinti eljárás során felhasználásra kerülő új vegyületek az N-védett-a-L-aszparagil-L-fenilalaninok. 30 Ugyancsak a-L-aszparagil-L-fenilalanin-alkilészterek előállítását ismerteti a 3 492 131 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezen eljárás szerint N-benzoiloxikarbonil-L-aszparaginsav-a-p-nitrofenil, ß-benzildiésztert reagáltatnak L-fenilalanin-metilészterrel. Mint látható, mindkét esetben a kiindulási anyag az L-aszparaginsav, L-fenilalanin és metanol. Ugyanakkor a diészter előállítása hosszas reakciósort igényel, míg a találmányunk szerinti N-védett anhidrid két egyszerű lépésben nyerhető. Ezenkívül a fenilalanin-metilészter igen instabil, és ezért közvetlenül a kapcsolási reakcióig hidrokloridjaként kell tartani. A kapcsolási reakció után a védőcsoportokat, azaz az N-benziloxikarbonil-és O-benzilcsoportokat egyaránt el kell távolítani. További probléma a fenti eljárás során, hogy a jelentős mennyiségben keletkezett (3-alakú dipeptidet vissza kell alakítani fenilalaninná és aszparaginsavvá és visszavezetni a reakcióba, mivel a metilcsoport könnyen lehasad a fenilalaninról még azelőtt, hogy a dipeptidkötés felhasadna. A találmány szerinti eljárásnál ugyanakkor a kapcsolási reakcióba az a-alak fő termékként keletkezik, kismennyiségű ß-forma mellett. Az a-L-aszparagil-L-fenilalanin-alkilészterek találmány szerinti előállítását vázlatosan az 1., 2. és 3. reakciósoron mutatjuk be. Ezekben az egyenletekben szereplő X szubsztituens egy aminovédőcsoportot jelent, amelyet a 2. reakció folyamán távolítunk el, R pedig 1—3 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel. 170725 1