170700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-[2-(p- hidroxifenil)- 2-amino- acetilamino]-2,2- dimetilpenám- 3-karbonsav- származékok előállítására
23 170700 24 jük, majd hozzáadunk 0,25 g (1,1 mmól) olyan 6-aminopenicillánsavat, amelyet előzőleg 0,16 ml (1,1 mmól) TEA-val és 0,14 ml (1,1 mmól) TMCS-el 2,5 ml diklórmetánban szilileztünk. 2 óra hosszat tartó keverés után vékonyrétegkromatogram szerint az átalakulás 50%-osnak látszik (a vegyület Rf értéke 1:5:4 arányú ecetsav-etilacetát-aceton eleggyel vizsgálva 0,7). A reakciókeverékből kivált olajos csapadékot elkülönítve, a maradék oldatot 7 pH-jú vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A kivonat pH-ját 4,7-re állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. Az így kapott kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, a szüredékből az etilacetátot részben ledesztilláljuk, és a maradékhoz nátriumhexanoátot adunk, mire a kívánt vegyületet 46,6% kitermeléssel különítjük el. A vegyület feltételezett szerkezetét mágneses rezonanciaspektruma által erősítjük meg. A vékonyrétegkromatogram szerint a vegyület kielégítően tiszta. A kiindulási anyagként használt oc-[3-(benziloxi-etoxi-foszfinil)-ureido>4-hidroxifenilecetsav olvadáspontja 122—127° (bomlik). Infravörös spektruma: 1020,1220,1670 és 1720 cm-1 . PMR-spektruma (d6 -DMSO, 60 Mz, TMS, 8-értékek ppm-ben): 1,2 (t, CH3), 4,1 (m, —C—CH 2 0), 5,1 (m, C6 H5CH 2 0), 7,0 és 7,4 (aromás H). Ugyanilyen módon eljárva, az <x-[3-(benziloxi-etoxi-foszíinil)-ureido]-4-hidroxifenilecetsav helyett <x-[3-(dietoxifoszfinil)-ureido]-4-hidroxifenilecetsavat használhatunk. Olvadáspontja 166—169° (bomlik). Infravörös-spektruma: 1040,1220,1640 és 1705 cm-1. PMR-spektruma (d6 -DMSO, 60 Mz, TMS, 8-értékek ppm-ben): 1,3 (m, CH3), 4,1 (m, CH 2 ), 5,15 (d, CH), 7,0 (q; aromás H). 10. példa D-6-(—)-{a-t3-(Etoxi-5-indaniloxi-foszfinil)-ureidol]-p-hidroxibenzilkarbonamido}-penicillánsav-nátriumsó 13,4 g (0,1 mól) 5-indanol, 17 ml (0,125 mól) TEA és 70 ml toluol keverékét — 10 és 0° között hozzáadjuk 18 g (0,11 mól) etildiklórfoszfát 100 ml toluollal készült oldatához. A reakciókeveréket 3 óra hosszat 0°-on keverjük, majd gyorsan 200 ml cseppfolyós ammóniába öntjük. Az ammónia elpárologtatása után a felső réteget elválasztjuk, és a csapadékot 30 percig 200 ml toluolban keverjük. Az egyesített toluolos rétegeket bepároljuk. A kivált szilárd anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 15,2 g (63%). Olvadáspontja 68—69°. A kapott etoxi-(5-indaniloxi)-foszforamidátot a megfelelő izocianáttá alakítjuk, és az 1. példában leírt módon amoxicillinnel reagáltatjuk. A terméket 5,2 pH-értéken etilacetáttal extraháljuk. Kitermelés 40%. PMR spektruma (d6 -DMSO, 60 Mz, 8-értékek ppmben, TMS): 1,27 (felhasadó t), 1,42 és 1,55 (9 H), kb. 2,05 (multiplett, 2 H); 2,81 (t, 4 H), kb. 4,12 (multiplett, 4 H); 5,2—5,6 (multuplett, 3 H), 6,67 (d), 7,13 (d) és 7,07 széles s) (7 H), 7,65 (széles d, 1 H), 8,96 (széles d, 2H). Infravörös spektruma (KBr, cm-1 ): 3350, 1770, 1680, 1660, 1610, 1510, 1240, 1140, 1040, 980. 11. példa D-6-(—)-{ot-[3-(Benziloxi-/etoxi/-foszfiniI)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-diciklohe-5 xilaminsó 0,4 ml diciklohexilamint hozzácsepegtetünk 2 mmól D-6-{a-[3-(benziloxi-/etoxi/-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav 33 ml 10: 1 arányú etilacetát-etanol eleggyel készült oldatához. 2 ml 10 dietiléter hozzáadása után olaj válik ki, és a felülúszó réteget leöntjük. Az olajat 30 ml dietiléterrel eldörzsöljük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és szárítva 800 mg cím szerinti diciklohexilaminsót kapunk. A dekantált folyadékhoz 20 ml dietilétert adva további 300 mg 15 terméket kapunk, így a teljes kitermelés 72%. PMR spektruma (d6 -DMSO, 60 Mz, 8-értékek ppmben, TMS): 0,9—2,1 (multiplett, 29 H), 2,97 (széles s, 2 H), 3,7—4,3 (multiplett, 3 H), 5,01 (d, 2 H), 5,2—5,6 20 (multiplett, 3 H), 6,70 (d), 7,19 (d) és 7,35 (szétváló s) és néhány nagyon széles csúcs (14 H), 8,94 (széles d, 1H). Infravörös spektruma (KBr, cm-'): 3300, 3025, 2910, 1770, 1670, 1600, 1500, 1440, 1240, 1030, 920, 840, 740 25 és 695. 12. példa 30 D-6-(—)-{a-[3-(BenziIoxi-/etoxi/-foszfinir)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-ciklohexilaminsó 0,23 ml ciklohexilamint hozzácsepegtetünk 1,2 g (2 mmól) D-6-{a-[3-(benziloxi-/etoxi/-fosznnil)-ureido]-p-35 -hidroxibenzil-karbonamidoj-penicillánsav 33 ml 10: 1 arányú etilacetát-etanol eleggyel készült oldatához. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 5°-on állni hagyjuk, majd a felső réteget leöntjük. A viszkózus maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot szűrve és 40 szárítva 1,1 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk. PMR spektruma (d^-DMSO, 60 Mz, 8-értékek ppmben, TMS): 0,9—2,1 (multiplett, 19 H), 2,85 (széles s, 1 H), 3,7—4,3 (multiplett, 3 H), 5,00 (d, 2 H), 5,2—5,6 45 (multiplett, 3 H), 6,70 (d), 7,17 (d) és 7,32 (s) néhány széles csúcs, (15 H), 8,98 (széles d). Infravörös spektruma (KBr, cm-'): 3250, 3025, 2920, 1770, 1660, 1605, 1595, 1505, 1390, 1030, 920, 840, 740 és 695. 13. példa D-6-{a-[3-(Etoxi-/4-metilbenziloxi/-foszfinil)-ureido]-55 -p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátriumsó 12,2 g (0,1 mól) p-metilbenzilalkohol, 17 ml TEA és 70 ml toluol keverékét 5°-on 60 perc alatt hozzácsepegtetjük 17,8 g (0,11 mól) etildiklórfoszfát 100 ml toluollal készült oldatához. Ezután 3,5 óra hosszat 5°-on kever-60 jük, majd a csapadékot kiszűrjük. A szüredékbe — 30°on ammóniát vezetünk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot dietiléterbeh feloldjuk, és telített nátriumklorid-oldattal 2-szer mossuk. A kapott oldatot vízmentes magnéziumszulfáton 65 szárítjuk, és az oldatot bepárolva olajat kapunk, amely 12
