170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására

170698 17 18 sav-eleggyel készült oldatának protonrezonaneia*spektruma (60 Mc, 8-értékek ppm-ben, 2,2-dimetil-szilapentán-5'smifqnát mint belső standard); 2,10 (sz, 3H), 2,32 (sz, 3H). 3.4-4.3 (AWt. JAI * »7 c/s (4H) 3 ,83 (sz) 4,74 éji 4Jh l (AB*, JAB

~4,|c/s, 2H) 1,6} ?g 5,6gJ 6,24 (sz, 1H) 9,4 (d, y «Í7,5 e/s), aj« pldat spektrumában feangyasav hozzáadása nélkül látható. Infravörös spektrum (KBr); ±3400, ±2550. 1780, ± 1715, 1680. 1615, 1420, 1380, 1540, 1Q4Q cor

1, 8. példa 7-[3-(2,6-Diklór-fenil)-izoxazol-5-il-acetilamino]-deza€©t0xie©falöSporá«is»v*R'Szulfoxid 4,9 g 7rt3.(2.6-diklár'fenil)^izQxazol-5'il-aeetilansino]-dezacetoxicefalosporánsav 1,3 ml metanollal készült oldatát két IS'—15 mg-os részletben hozzáadott össze«sen 30 mg metilénkék jelenlétében a 4, példa szerint oxidáljuk. A reakciót 15 óra «tán megállítjuk. Az oldór szer ledesztijlálása után a maradékot kovasavval tölr tött qszlopon kromatografáljuk. 99:1 arányú aceton-ecetsav^leggyel gyakorlatilag kvantitatív eluálást érünk el, de a kiindulási anyag és az R-szulfoxid elválasztása gyengén valósítható meg. Mindössze 220 mg gyakorlatilag tiszta cím szerinti vegyületet lehet a keverékből az első menetben elkülöníteni. Hexadeuterodimetilszulfoxiddal készült oldata protonrezonancia-spektruma (60 Mc, 8-értékek ppm-ben, 2,2-dimetikszilapentán-5--szulfonát mint belső standard): 2,08 (sz, 3H); 3,45 +4,3 (AB-k, JAB

~

16,5 c/s), 4,00 (sz), (4H); 4,76 és 4,83 (d, JAB

~4,5 c/s, 1H); -5,65 (k, JfAB

«4,S c/s. J'%8,0 c/s, 1H); 6,60 (sz, 1H); 7,62 (keskeny osztott hullámkép, 3H); 9,5 (d, J'« 8,0 c/s, kb. 0,9H). Infravörös spektrum: (KBr): ±3400, ±2550, 1780, ± 1700, 1680,1600, ± 1540, 1430,1390, 1040, 792 cm'1 9. példa 7-[D-(N-2,2,2-Triklór-etiloxikarbonil)-a-amino-benzilkarbonamido]-dezacetoxi-cefalosporánsav-R-szulfoxid 3,0 g 7r[D^(Nr2,2,2<-triklóretilQxikarbonil)-a-amino-benzilkarbonamidoj'dezacetoxicefalosporánsav (N-triklóretiloxikarbonilcefalexin) 1,3 liter metanollal készült oldatához hozzáadunk összesen 30 mg metilénkéket, és az oldatot a 4. példa szerint besugározzuk. A reakciót 29 óra múlva megszakítva a vékonyrétegkromatogram szerint a kiindulási anyagnak több mint 50%-a átalakult. Az oldószer lcdesztiílálása után a maradékot szokásos módon 15 g kovasavgélen adszorbeáltatjuk, Az R-szulfoxidot oszlopkromatografálással különítjük el. Erre a célra 350 g kovasavgélt és 97: 3 arányú aceton*ecetsav-elegyet használunk. Az egyedül csak R-szulfoxidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban kis térfogatra bepároljuk, majd a maradékhoz n-hepr tant adunk, hogy az ecetsavat további vákuumdesztiljáejpval eltávolíthassuk. Mivel az oldatból szilárd anyag nem válik ki, az oldószert teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot metanolban oldjuk- A metanolos oldatot aktívszénnel kezeljük, szűrőn elválasztjuk. » szüredéket 5 kis térfogatra hepároljuk, vízmentes etiiacetátot adunk hozzá, és a vákuumdegztiUálást tovább folytatjuk, A termék etilacetátps tömény oldatához n-heptánt adva esa* padék keletkezik. A terméket szűrőn spívatassal elvá» lasztva, n-heptánnal ismételten mosva és vákuumban 10 szárítva 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (KBr): ±3500 és ±2600, ±3400 és ±3300, 1780, 1725, 1685, ±1500—1540, 1240, 1050 cm"'. Protonrezonancia-spektrum d6

-DMSO +1 csepp 15 DCQOP keverékben, (60 Mc, STértékek ppm-ben): 2,1 (w, 3H), 3,3—4,1 (k. 2H), 4,7 (d, IUI 4,85 (», 2H), 5,45 (d) éti ±5,6 (k) együtt 2H, 7,4 (5H), 8,5 (d, kb. 1H), 9,4 (d, kb. 1H). 20 10. példa 7-[P'«-Amino-ben?inkarbonami4o>dezacetoxÍT cefaiosppránsaV'R-szulfpxid (cefalexin»R-szulfoj(id) 25 A 9. példa szerint előállított 500 mg N-triklpretoxir karbQnil-^efaJexta'R'S^líQxidot 0°*on 31 ml 90%-os hangyasavban oldjuk. Az oldathoz 300 mg cinkport adunk hozzá, és 90 percig 0°rpn keverjük (ezt a redukáló módszert R. R. Chauvette és munkatársai [J. Org. 30 Chem. 36, 1267 (1971)] magán az N-triklóretoxikarbonil-cefalexinen alkalmazták). Ezután a reakciókeveréket szűrőn elválasztjuk, a szüredéket vákuumban kissé bepároljuk, hogy vékonyrétegkromatograrn segítségével megállapíthassuk, hogy a ki-35 indulási anyag teljesen redukálódott-e. Ha a redukció nem teljes, az oldathoz további 30 ml 90%-os hangyasavat és 300 mg cinkport adunk, és a keverést 09

ron 90 percig tovább folytatjuk. Ezután a reakeiókeveréket szűrőn elválasztjuk, vákuumban kis térfogatra bepárol-40 juk, vízmentes benzolt adunk hozzá, és a hangyasav tökéletes eltávolításáig ismételjük ezt a műveletet, A maradékként kapott sárgás szirupot 20 ml vízzel keverjük el, és 0°-on 15 percig kénhidrogént vezetünk át rajta. A szuszpenziót centrifugálással derítjük, és a keletke-45 zett víztiszta oldatot az üledéktől elválasztjuk. A maradékot vízzel felkeverjük. A centrifugálással kapott víztiszta mosófolyadékot az első szüredékkel egyesítjük, és n-butanol hozzáadása után teljesen bepároljuk. A maradékként kapott szilárd anyag mennyisége alapos 50 vákuumszárítás után 380 mg. Ezt az anyagot 10 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. A vízzel kevert szuszpenzió pH-ja 2,1- Ezután a szuszpenzióhoz 0°-on trietilr amint adunk, míg a keverék pH-ja 9,0 lesz, és csaknem tiszta oldat keletkezik, A maradékot és az oldatot egy-55 mástól centrifugálással választjuk el, és a maradékot ugyanolyan módon 2 ml acetonitrillel extraháljuk. A sárga színű szüredékeket egyesítve, 6,0 pH-ig n sósavat adunk hozzá, mire színtelen szilárd csapadék válik ki. A csapadékot szűrőn elválasztjuk, kétszer 5 ml aceto-60 nitrillel és egyszer 10 ml dietiléterrel mossuk. 1 Torr nyomáson alaposan szárítva 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A végtermék szerkezete infravörös és protonrezonancia-spektruma alapján azonosítható. A termék lényegileg tiszta, eltekintve a cefalexin-R^ 65 -szulfoxidban mólonként jelenlevő 0,7 mól trietilaminT 9