170679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-etil-9,10- dialkoxi- 1,2,3,4,6,7-hexahidro- 11bH-benzo [a] kinolizinszármazékok előállítására
3 170679 4 -benzo[a]kinolizin 100 ml abszolút dimetilformamiddal készített 0 °C-os oldatát öntjük hozzá hűtés közben úgy, hogy a hőmérséklet 0 °C maradjon (nitrogén-áram). Ekkor a lombikot légmentesen bedugaszoljuk és 72 órán át jégszekrényben állni hagyjuk. A reakció menete aktiválatlan „Kieselgel G" lapon (E. Merck gyártmány) 8,5 : 1,5 arányú benzol-metanol-eleggyel futtatva követhető. Az előhívás jód-gőzzel történik. Miután a reakció tökéletesen lejátszódott, az elegyet 5—600 g jégre öntjük, a kicsapódó anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk, levegőn, majd infralámpa alatt súlyállandóságig szárítjuk. Fehér kristályok formájában 13,6 g (87%) 2-ciano-3-etil-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llbH-benzo[a]kinolizint kapunk. Op.: 115—117 °C. 2. példa 10 g 2-cianometilén-3-etil-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7--hexahidro-llbH-benzo[a]kinolizint abszolút metanolban feloldunk és csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk. Az elméleti mennyiségű hidrogént (769 ml) 4 óra alatt veszi fel az anyag. Ekkor a hidrogénfogyasztás is leáll. Ekkor az oldatot redős szűrőn szűrjük, a katalizátort metanollal mossuk és a mosófolyadékkal egyesített szűrletet nitrogén-áramban, vákuumban bepároljuk. 8,85 g (88%) olajos anyag marad vissza. A nyerstermék egy meghatározott részét „Kieselgel PF254+366" jelű preparatív lapon kromatografáljuk és a kapott főterméket infravörös és NMR színképekkel jellemezzük (az anyag továbbra is olaj marad). Jellemző IR jelek: 2270 (—CN csoport) és 1605 (aromás rendszer) cm-1 -nél. NMR jelek deuterokloroformban & = 3,92 (s, 3H, 2x — OCH3), 6,65 és 6,78 (2H aromás protonok). A termek — a 2-cianometil-3-etil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbH-benzo[a]kinolizin — oxalátjának olvadáspontja 98—103 °C (bomlik). 3. példa 0,6 g 2-cianometilén-3-etil-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7--hexahidro-llbH-benzo[a]kinolizin 10 ml etanollal készült oldatához keverés közben 55—60 °C-on kis részletekben nátrium-bórhidridet szórunk (összesen mintegy 0,6 g-ot). A redukció ideje 13,5 óra a megadott körülmények között. A reakció előrehaladtát „Kieselgel G" lapon (E. Merck gyártmány) 3 : 7 arányú kloroform-éter-eleggyel futtatva követhetjük. A reakció befejeződése után az elegy pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot 5 X10 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldat bepárlása után kapott nyersterméket közvetlenül felhasználhatjuk a protoemetin előállításának következő lépésében. A nyersterméket metanolos oxálsavoldattal kezelve a 2-cianometil-3-etil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-llbH-benzo[a]kinolizin oxalátját kapjuk, melynek olvadáspontja 98—103 °C (bomlás közben). 4. példa a) 5 g balraforgató 2-oxo-3-etil-9,10-dimetoxi-l,2,3, 4,6,7-hexahidro-llbH-benzo[a]kinolizint feloldunk 35 m 5 vízmentes dimetüformamidban, majd a 0 °C-ra hűtött oldathoz hozzákeverjük 3 g kálium-terc-butilát, 9 ml cianometil-foszforsav-dietilészter és 10 ml dimetilformamid 0 °C-ra hűtött keverékét. A reakciókeveréket iners gázatmoszférában 4—5 órán át 0 °C-on, majd 4—5 órán 10 keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, végül 200 g jeges vízre öntjük. A kiváló olajos anyagot 10 ml vízmentes metanolból átkristályosítva 1,35 g fehér anyaghozjutunk. A vizes fázist 2 X100 ml éterrel extraháljuk, az extraktumból az étert lepároljuk és a maradékot 2 ml 15 metanolból kristályosítjuk, amikoris 0,8 g kristályos anyagot nyerünk. A metanolos anyalúgok bepárlásával további 2,5 g anyag nyerhető olajos formában, amely utóbbi ugyancsak alkalmas a további lépésben való felhasználáshoz. 20 Össz-termelés: 86% optikailag aktív 2-cianometilén-3-etil-9,10-dimetoxi-l ,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbH-benzo[a]kinolizin. A kristályos anyag olvadáspontja 125— 127 °C (metanolból átkristályosítva). [oOMe = + 25,8° (c = 2, metanol). 25 b) 1,2 g jobbraforgató 2-cianometilén-3-etil-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llbH-benzofa]kinolizint 0,4 g 10%-os, aktív szénre lecsapott palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, az elegyet szűrjük, a szűrletből az oldószert lepároljuk, majd a maradékot 30 10 ml éterből kristályosítjuk. Kitermelés 1,05 g (87%) optikailag aktív 2-cianometil-3-etil-9,10-dimetoxi-l,2,3, 4,6,7-hexahidro-l lbH-benzo[a]kinolizin. Olvadáspontja 151—152 °C (etanolból). MM6 = ~ 114,5° (c =2, etanol). 35 Szabadalmi igénypontok 40 1. Eljárás I általános képletű benzokinolizidin-származékok előállítására, mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, Y és X hidrogénatomokat vagy együttesen egy további kémiai kötést jelentenek, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 45 ketont, mely képletben R jelentése a fent megadott, valamely III általános képletű cianometil-foszfonsav-dialkilészterrel, mely képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott, az I általános képletű vegyületek körébe tar-50 tozó IA általános képletű vegyületet, mely képletben R jelentése a fenti, a megfelelő, az I általános képletű vegyületek körébe tartozó IB általános képletű vegyületté, mely képletben R jelentése a fenti, redukáljuk. (Elsőbbsége: 1973. május 08.) 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R helyén metil- vagy etil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Y és X hidrogénatomokat vagy együttesen egy további 60 kémiai kötést jelentenek, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként R helyén metil- vagy etil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületeket és R1 helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó III általános képletű vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 65 1973. május 08.) 2
