170677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxipropilamin-származékok és sóik előállítására

17Ö677 7 8 Peroráíis beadásnál az adag az ember számára 100 mg körüli, intravénás beadás esetén megfelelően kisebb. A kiindulási anyagokként alkalmazott (IIa), (IIb), (He), (líd), (He) és (Ilf) általános képletű vegyületek többnyire új vegyületek. E vegyületek előállítását a példák keretében leírjuk. 1. példa 44,8 g hidroxilamin-hidrokloridot 90 ml vízben oldunk és az oldathoz hozzáadjuk 75,5 g N,N-dimetil-N'-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamid 750 ml metanollal készített oldatát és az elegyet 26 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vízben felvesszük, 162 ml 4 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és beoltjuk. A kivált bázist leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. Kitermelés 76,0 g N,N-dimetil-N'-[3-(l'-hidroximino)-etil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamid, ez az elméleti hozam 96,6%-ának felel meg. Op.: 183—187 C°. 66,0 g ily módon kapott N-dimetil-N'-[3-(l'-hidroximino)-etil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi>propoxi]-fenilkarbamidot 500 ml etanolban melegen szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 10,5 g fumársav 250 ml etanollal készített oldatát, ugyancsak hozzáadunk 150 ml vizet, az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban körülbelül 200 ml-re betöményítjük. A maradékhoz lassan 1000 ml acetont adunk, a kivált kristályokat leszívatjuk, acetonnal és éterrel mossuk és vákuumban 80 C°-on szárítjuk. Kitermelés fumarátra 76,2 g, amely az elméleti hozam 99,6%-a. Op.:210—212 C°. A bázisból szokásos módon előállított hidroklorid olvadáspontja 208—211 C°. A kiindulási anyagként használt N,N-dimetüVN'-[3--acetil-4-(3'-térc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamidot a következő módon állítjuk elő: 3-acetil-4-hidroxi-anilint piridines oldatban dimetilkarbámoilkloriddal szobahőmérsékleten reagáltatunk és így N-dimetil-N'-(3-acetil-4-hidroxi)-fenilkarbamidot kapunk, az elegyből a piridint ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, amelynek ledesztillálása után a kívánt terméket kristályos alakban kapjuk. Op.: 160—162 C°. Ezt az anyagot lúgos, vizes oldatban epiklórhidrinnel reagáltatjuk és így N,N-dimetil-N'-[3-acetil-4-(2',3'-epoxi)-propoxi]-fenilkarbamidot kapunk (op.: 98— 102 C°). Ezt a vegyületet feleslegben levő terc-butilaminnal vizes oldatban szobahőmérsékleten reagáltatjuk és így N,N-dimetil-N'-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamidot állítunk elő. Op.: 120—122 C°. 2. példa 3,8 g N,N-dietil-N'-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamidot, amelynek olvadáspontja 105—109 C°, 40 ml metanolban oldunk, a kapott oldathoz 2,1 g hidroxilamin-hidroklorid vizes oldatát adjuk és az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 10 ml vizet adunk, 7,5 ml 4 n nátriumhidroxi-oldattal meglúgosítjuk, a kivált bázist 5 etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék acetonnal való eldörzsölés után kikristályosodik. Kitermelés 3,2 g N,N-dietil-N'-[3-(l'-hidroximino)-etil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-pro-10 poxfj-fenilkarbamid, amely az elméleti hozam 81,0%-a. Op.: 148—152 C°. A bázisból számított mennyiségű fumársav hozzáadása után (etanolban) a fumarát állítható elő. Op.: 209—212 C°. 3. példa 3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi-ani-20 lint, amelynek olvadáspontja 115—117 C°, etanolban oldunk és a vizes oldathoz hozzáadunk hidroxilamin-hidrokloridot. Az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, a keletkező 3-(l-hidroximino)-etil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi-anilint az 25 1. példában leírt módon elkülönítjük és piridinben szobahőmérsékleten N,N-dimetilkarbamidsavkloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot vízben felvesszük és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist elkülönítés 30 és szárítás után vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradék éterrel való eldörzsölés után kikristályosodik. Ily módon nyers N-[3-(l'-hidroximino)-etil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N'N'-dimetilkarbamidot kapunk, amelyet az 1. példában leírt módon 35 fumaráttá alakíthatunk. Op.: 210—212 C. 4. példa 40 1,03 g N-[3-(l'-hidroximino)-etil-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-karbamidsav-fenilésztert, amelyet úgy állítunk elő, hogy N-[3-acetil-4-(3'-terc-butil-amino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-karbamidsavfenilész-45 tért hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk metanol/ víz-elegyben, 0,76 g piperidinnel és 4 ml vízzel elegyítünk és 17 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyunk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a kivált olajos anya-50 got beoltjuk, a keletkező kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. Kitermelés 0,8 g N-[3-(l'-hidroximino)-etil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N'-pentarnetilén-(l,5)-karbamid, amely az elméleti hozam 86,0%-a. 55 A fumarát olvadáspontja: 170—173 C°. 5. példa 60 1,03 g N-[3-(r-hidroximino)-etil(-3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-karbarnidsav-fenüészterhez, amelyet úgy állítunk elő, hogy N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-karbamidsav-fenilésztert hidroxilaminhidrokloriddal reagáltatunk me-65 tanolos oldatban, 0,81 g dietilamint adunk 10 ml eta-4