170637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-pirrolidinil- alkil)- benzamid származékok előállítására
7 170637 8 7. példa N-(2-Pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5--szulfamoil-benzamid-hidroklorid Mechanikus keverővel és hőmérővel felszerelt, 4 literes gömblombikba 1 liter acetont és 200 g N-benzil-2-aminometil-pirrolidint mérünk be. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, majd 280 g 2,3-dimetoxi-5--szulfamoil-benzoilkloridot adunk hozzá, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék 10 C°-nál magasabb hőmérsékletre. Az elegyet 4 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, majd autoklávba helyezzük. Az autoklávba 1200 ml vizet, 40 ml sósavoldatot (d = 1,18) és 5 kanál Raney-nikkelt mérünk be, majd szokásos módon gázzal átöblítjük, végül 140 kg nyomás eléréséig hidrogént vezetünk bele. Az elegyet 4 órán át 100 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet 150 ml vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk majd 150 ml forrásban levő abszolút alkoholban oldjuk. Az oldatot 40 ml sósavas etanoilal megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, mossuk, és 50C°-on szárítjuk. 95 g N-(2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid-hidrokloridot kapunk, op.: 195-198 C°. 8. példa N-(2-Pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5--szulfamoil-benzamid 1 literes gömblombikba 51,8 g 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoesav-etilésztert, 24 g 2-aminometil-pirrolidint és 200 ml butanolt mérünk be, és az elegyet 7 órán át visszafolyat ás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot dimetilformamidból át kristályosítjuk. 51 g N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-szulfamoil-'oenzamidot kapunk (hozam: 73%). A kapott terméket dimetilformamidból ismét átkristályosítjuk. 43 g (61,5%), 185 C°-on olvadó terméket kapunk. A kapott termék metanolos oldatához d-borkősavat ([a]o° = +12°) adunk, és az elegyet melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, a kivált kristályos N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid-D-tartarátot kiszűrjük, metanollal mossuk, és forró vízben oldjuk. Az oldathoz vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet lehűtjük. Kristályos anyagként az N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid D-izomerjét kapjuk, op.: 194 C°, [a]£° = +13,3° (c = 5%, dimetilformamidban). A termék tartarátja 150 C°on olvad. Az N-(2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid L-izomerjét a fenti módszerrel különítjük el, azzal a különbséggel, hogy D-borkősav helyett L-borkősavat használunk fel. Az L-izomer olvadáspontja 193-194C°, optikai forgatóképessége pedig [<*]D --13° (c = 5%, dimetilformamidban). A termék tartarátja 150 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eprás az (I) általános képletű N-(2-pirrolidinil-alkil)-benzamid-származékok, valamint gyógyászati-5 lag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására tiszta optikai izomerek vagy izomer-elegyek formájában - ahol A jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, 10 Xjelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, Y jelentése hidrogénatom vagy amino-csoport, Zjelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport vagy szulfamoü-cso-15 port, és Wjelentése 1—4 szénatomos alkilén-csoport —, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol A, X és Z jelentése a fenti, és Y hidrogénatomot, amino-csoportot vagy rövidszén-2Q láncú acilamido-csoportot jelent - vagy e karbonsav halogenidjét vagy rövidszénláncú alkilészterét valamely (III) általános képletű amin-vegyülettel - ahol W jelentése a fenti és R3 hidrogénatomot vagy benzil-csoportot jelent — vagy e vegyület in situ 25 előálb'tott, foszfortrikloriddal képezett származékával reagáltatjuk, és amennyiben R3 helyén benzil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű reagenst vagy ennek in situ előálb'tott, foszfortrikloriddal képezett származékát használjuk fel, a kapott terméket 3Q katalitikusan hidrogénezzük, és a racém elegy formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon rezolváljuk, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű bázisokat gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós 35 sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1975. március 4.) 2. Eljárás az (I) általános képletű N-(2-pirrolidinil-alkil)-benzamid-származékok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására tiszta 40 optikai izomerek vagy izomer-elegyek formájában — ahol A jelentése 1—4 szénatomos alkil-cso port, Xjelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos 45 alkoxi-csoport, Y jelentése hidrogénatom vagy amino-csoport, Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilszulfonil-csoport vagy szulfamoil-csoport, és 50 Wjelentése 1-4 szénatomos alkilén-csoport -, azzal a feltétellel, hogy ha Z szulfamoil-csoportot jelent, X és Y közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű —, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol A, 55 X, Y és Z jelentése a fenti - vagy e karbonsav halogenidjét vagy rövidszénláncú alkilészterét valamely (III) általános képletű amin-vegyülettel - ahol W jelentése a fenti és R3 hidrogénatomot vagy benzil-csoportot jelent — vagy e vegyület in situ 60 előállított, foszfortrikloriddal képezett származékával reagáltatjuk, és amennyiben R3 helyén benzil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű reagenst vagy ennek in situ előállított, foszfortrikloriddal képezett származékát használjuk fel, a kapott terméket 65 katalitikusan hidrogénezzük, és kívánt esetben az (I) 4
