170551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teljesen szintetikus úton előállított D-béta, béta-dimetilciszteint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

r 7 170551 8 kenő- és gördülékenységet szabályozó anyagot tartalmazó keverékkel. Az így kapott sajtolásra kész masszából tabletták állíthatók elő. Kenő- és gördülékenységet szabályozó anyagként például talkum és/vagy magnéziumsztearát jön számításba, mimellett ezen anyagokat 0,1 és 0,5 súly% közötti, előnyösen 0,3 és 3 súly% közötti mennyiségben alkalmazhatjuk. A súly% 100 súlyrész D-|3^-dimetil-ciszteinre, illetve 100 súlyrésznyi sójára vonatkozik. A keményítőt teljesen vagy részben megfelelő mennyiségű cukorral (pl. tejcukorral, szőlőcukorral, nádcukorral), mannittal, cellulózzal, alginsawal, illetve kalciumalgináttal, pektinsawal, formaldehid-kazeinnel, di-, illetve trikalciumfoszfáttal vagy kalciumkarbonáttal vagy ezek egymással alkotott keverékével helyettesíthetjük. A cellulózt előnyösen 10-20 súly%-ig terjedő mennyiségben használjuk. Nagy molekulasúlyú vinilpirrolidon-vinilacetát keverékpolimer helyett polivinilpirrolidon, cellulózéterek (pl. cellulózmetiléter, illetve cellulózetiléter), nátriumkarboximetilcellulóz, zselatin, tragant vagy arabmézga is használható. Ezen anyagok keverékét is használhatjuk szintén 1-5 súly%-ig terjedő mennyiségben. Magnéziumsztearát helyett kalciumsztearátot, kalciumarachinátot, szilárd polietilénglikolokat (például Polywachs 5/6000-t, szilárd illetve folyékony paraffinokat vagy keményítőből és cetilalkoholból álló keveréket vagy ezek keverékét használhatjuk. Ezeket az anyagokat is 0,1 súly%-tól 5 súly%-ig, előnyösen 0,3 súly%-tól 3 súly%-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk. A keményítő-cetilalkohol keverékeket előnyösen 97 : 3 arányban használjuk. A teljesen szintetikus úton előállított D-0j3-dimetil-ciszteint természetesen a fenti segéd- és hordozóanyagok csupán egyikével vagy egynémelyikével is keverhetjük. Ebben az esetben egy-egy segéd- vagy hordozóanyag mennyisége megfelelően nagyobb. Előnyös például egy szintetikus D-/3j3-dimetil-cisztein és mannit-aeroszil (98,5 : 1,5 arányú keverék is). A kiszerelt gyógyszereket, így a tablettákat, célszerűen egy gyomorban oldódó filmmel vonjuk be, de gyomornedvvel szemben ellenálló védőbevonatot is felvihetünk. A D-/3j3-dimetil-ciszteint tartalmazó tabletták gyomornedvekben oldódó filmbevonattal való bevonására például olyan szuszpenziókat használunk, melyek a következő alkotórészekből állnak: cellulózalkiléter, mint például etilcellulóz (0,3%-tól 10%-ig, előnyösen 0,5%-tól 5%-ig terjedő mennyiségben), cellulózhidroxialkiléterek, mint például hidroxipropilcellulóz (0,1%-tól 10%-ig, előnyösen 0,2%-tól 5%-ig terjedő mennyiségben), polietilénglikolők, mint például 5/6000 polietilénglikol (0,5%-tól 10%-ig előnyösen 2%-tól 5%-ig terjedő mennyiségben), glicerin (0,05%-tól 2%-ig, előnyösen 0,1%-tól 1%-ig terjedő mennyiségben), titándioxid (0,1-10%, előnyösen 0,5-3% mennyiségben), talkum (0,1-5%, előnyösen 0,3-2% mennyiségben), fiziológiailag elviselhető alifás alkoholok (etanol, izopropanol, butanol), fiziológiailag elviselhető klórozott szénhidrogénekkel képezett elegyei (75-95%, előnyösen 85-90% mennyiségben), így például izopropanol-1.1.1 -triklóretán 50 : 50 tf% arányú elegye. D-0,0-dimetil-ciszteint tartalmazó tabletták gyo-5 mornedvekkel szemben ellenálló filmbevonattal történő ellátása érdekében például olyan szuszpenziókat használunk, melyek a következő alkotórészekből álnak: acilezett cellulózok, például cellulózacetátftalát (1-10%, előnyösen 6-8% mennyiségin ben) ftálsavészterek, mint például ftálsavdietilészter vagy ftálsavdibutilészter (0,5—5%, előnyösen 3—4% mennyiségben), titándioxid (0,1-5%, előnyösen 0,1-1% mennyiségben), és aceton és fiziológiailag elviselhető klórozott szénhidrogén keveréke 15 (80-95%, előnyösen 85-90% mennyiségben). Ilyen, utóbbi keverékként például előnyösen aceton és diklórmetán 75 :25 tf% arányú elegyét használjuk. Fiziológiailag elviselhető klórozott szénhidro-20 génekként például olyan szénhidrogének alkalmasak, amelyek 1—4, előnyösen 1—2 szénatomot és például 1—3, előnyösen 2-3 klóratomot tartalmaznak, mimellett előnyösen legalább 2 klóratom ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik. Ilyen kló-25 rozott szénhidrogének például az 1,1,1-triklóretán, diklórmetán, a diklóretánok, diklórpropán, triklóretilén, tetraklóretilén, klóretán, A 0,/J-dimetil-ciszteint tartalmazó készítményekhez a 0,/3-dimetil-ciszteinnel szemben iners gyógy-30 szerhatóanyagokat, így elsősorban analgetikumokat, antihisztamin-szereket, antiphlogistikumokat, görcsoldószereket, geriatrikumokat, máj-gyógyszereket, vitaminokat, nyomelemeket és szteroidokat is adagolhatunk. 35 Előnyös, ha az adalékanyagoknak nincs saját optikai aktivitásuk, mert a D-0j3-dimetil-cisztein ellenőrzése könnyebb. A gyógyszerkészítmények általában 0,5-100 súly% teljesen szintetikus úton előállított 40 D-ßß-dimetil-ciszteint tartalmaznak. A javalt dózis például napi 1-3 db 300 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta. A teljesen szintetikus úton előállított D-ßß dimetil-cisztein akut toxicitása egereken LDS0 mg/kg-45 ban kifejezve, (Miller-Tainter módszere: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med! 57. köt., 261. old. 1944) például orális adagolás esetén 7000 és 10 500 mg/kg között van. A készítmények az embergyógyászatban, állat-50 gyógyászatban, valamint a mezőgazdaságban vagy egyéb, farmakológiailag aktív anyagokkal alkotott keverékeik formájában használhatók. E készítmények általában gyógyszerek, de az állattartásban és -tenyésztésben is használhatók (takarmányok, 55 takarmány-adalékok gyanánt). A káros nehézfém-szennyezések elkerülése érdekében a D-0j3-dimetil-cisztein-tartalmú gyógyszerkészítmények előállítása során csupán olyan segédanyagok, gépek és eszközök felhasználása ajánlatos, 60 amelyek egyáltalában nem tartalmaznak, illetve csak olyan kis koncentrációban adnak le nehézfémeket, hogy az a D-ß |3-dimetil-cisztein stabilitását hátrányosan nem befolyásolja. A D-ß^-dimetil-cisztein-bazis helyett annak szo-65 kásos módszerekkel kapott sói is felhasználhatók. 4