170551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teljesen szintetikus úton előállított D-béta, béta-dimetilciszteint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 170551 4 származékai racemátjának optikailag aktív bázisokkal — így például brucirmal, d-pszeudoefedrinnel vagy 1-efedrinnel (lásd „The chemistry of Penicillin", 1949, Princeton University Press, 585 413 sz. Nagy-britanniai 2 450 784 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli 738 520 sz. belga szabadalom) vagy 1-norefedrinnel (P21 38 122.6. sz. szabadalmi bejelentés) — végzett hasításával állítható elő. A racemát-hasításhoz a D,L-0,ß-dimetil-ciszteint megfelelő származékokká alakítjuk át, azaz a 0-,/3-dimetil-cisztein-molekulába — mint ez az aminosavak race mát-hasítása során szokásos- védő csoportokat vezetünk be. Racemát-hasításra alkalmas származékok például a D,L-+ /3,0-dimetil-cisztein, illetve az S-benzil-D,L-0,ß-dimetil-cisztein N-etilezett termékei, valamint a D,L-/3jJ-dimetil-cisztein karbonilvegyületekkel alkotott reakciótermékeinek acilezett származékai. Különösen az aminocsoport egyik vagy mindkét hidrogénatomját védjük. Egyidejűleg a merkaptocsoport hidrogénatomját is védhetjük. Ez a védelem az aminosav- valamint peptid kémiában ismert módszerek segítségével történhet. Az aminocsoport védelme szempontjából például a benzilcsoport, o-feniletil-csoport, a magban szubsztituált benzilcsoport, mint például a p-brómvagy p-nitrobenzil-csoport, a karbobenzoxicsoport, a karbobenztiocsoport, a trifluoracetilcsoport, a ftalilcsoport, a tritilcsoport, a p-toluolszulfonil-csoport, és hasonlók, valamint egyszerűen acilcsoportok, mint acetilcsoport, terc-butilkarboxi-csoport, stb. jöhet számításba. Különösen a peptid-szintézisben szokásos védőcsoportok és az ott alkalmazott hasítási módszerek alkalmasak. Utalunk itt többek között J. P. Greenstein és N.Wimitz: „Chemistry of Amino Acids", 2. kötet., 883 old., John Wiley and Sons Inc., New-York, 1961, valamint HoubenWeyl: „Methoden der organischen Chemie", 11/2 kötet, (1958), c. művére. Az aminocsoport védelmére a karbalkoxicsoport, például rövidszénláncú karbalkoxicsoport is számításba jöhet. A D,L-ßj3-dimetil-ciszteint például ismert módon alakíthatjuk át valamely I általános képletű vegyületté, mely képletben Ac jelentése acilcsoport, különösen benzoil-, tozil-, nitrofenilszulfenil-, acetilvagy előnyösen formilcsoport, Z jelentése hidrogénatom, de Ac-al együtt diacilcsoport is lehet, különösen ftalilcsoport, R jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, vagy Ac jelentésével azonos. Ugy is eljárhatunk, hogy a D,L-|3j3-dimetil-ciszteint ismert módon alakítjuk át valamely II általános képletű tiazolidin-4-karbonsawá, mely képletben R1 és R 2 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom vagy 1—8 szénatomszámú alkilcsoport vagy cikloalkü- vagy aril- (például fenil)-csoport, és Ac jelentése a fent megadott. E vegyületek közül előnyösek azok, amelyeket D.L-0,0-dimetil-cisztein, valamely 2,2-dialkil-5,5-dimetil-tiazolidin-4-karbonsav N-acetil-, vagy előnyösen N-formil származékává való átalakítása útján állítunk elő. E vegyületek közül különösen az N-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsav (N-formil-izopropilidén-D,L-0,0-diinetil-cisztein) használata előnyös. E tiazolidin-4-karbonsavak könnyen előállíthatók a D,L-0,j3-dimetil-ciszteinből, és a megfelelő karbonil-vegyületekből („The Chemistry of Penicilline" 456-468 old., Princeton University 5 Press, 1949). Az N-acilvegyületekké, valamint a védett merkaptocsoporttal rendelkező vegyületekké való átalakítást ugyanezen irodalmi hely írja le. Különösen a következő D,L-/3^-dimetil-cisztein-származékok alkalmasak: N-formil-DJ.-/3j3-dimetil-10 -cisztein, N-formil-S-benzil-D,L-j3^-dimetil-cisztein, és az N-formil-izopropilidén-D,L-/3j3-dimetil-cisztein. A védőcsoportok könnyen lehasíthatok. Vagy szolvolitikusan könnyen lehasítható acilcsoportokról vagy reduktíven könnyen lehasítható csoportokról, 15 például benzilcsoportokról van szó. A szolvolitikusan lehasítható védőcsoportokat például híg savakkal vagy bázikus anyagokkal (káliumkarbonáttal, nátriumkarbonáttal, vizes alkálioldatokkal, alkoholos alkálioldatokkal, ammóniával) végzett elszappanosítás-20 sal, szobahőmérsékleten vagy rövididejű forrással hasítjuk le. A hidrogénezéssel lehasítható csoportok, mint a benzilcsoport vagy karbobenzoxicsoport, nátriummal vagy folyékony ammóniával végzett redukció útján hasíthatok le. 25 A racemát elválasztáshoz optikailag aktív bázisként különösen brucin, 1-norefedrin, 1-efedrin, d-pszeudoefedrin alkalmas. Használhatók azonban egyéb, racemát-hasításra alkalmas bázisok is, mint tebain, kinidin. 30 A racemát-hasítás, valamint a védőcsoportok lehasítása például az alábbi irodalmi helyeken megadott módszerek szerint történhet: „The Chemistry of Penicillin", 456-468 old., Princeton University Press, 1949, 585 413 sz. Nagy-britanniai szabadalmi 35 leírás. A fent említett D,L-j3.0-dimetil-cisztein-származékok racemátjának hasítására L-lizint vagy 1-pszeudonorefedrint is használhatunk. A D-ßß-dimetil-cisztein előállítására kiindulási anyagként például a 40 szubsztituált tiazolidin-4-karbonsavak olyan izomerkeverékei alkalmasak, amelyek azonos mennyiségű optikailag aktív komponenst tartalmaznak. Különösen a szintézisnél kapott racemátot alkal-45 mázzuk kiindulóanyagként. Olyan izomerkeverékek is használhatók azonban, amelyekben a komponensek mennyiségi aránya különböző. A diasztereomer sók frakcionált kristályosítását előnyösen alkoholos oldatban hajtjuk végre. Alko-50 hóiként előnyösen rövidszénláncú alkanolokat, mint metanolt, etanolt vagy izopropilalkoholt használunk. Használhatók az alkoholoknak egyéb oldószerrel — így éterrel, ketonokkal vagy vízzel — képezett keverékei is, mimellett a víztartalom álta-55 Iában legfeljebb 10% lehet. A szubsztituált tiazolidin-4-karbonsav izomer-keverékhez célszerűen kb. 0,5—1,5 mól előnyösen 1,0-1,2 mól L-lizint adunk. Ammónia jelenlétében a szükséges L-lizin mennyiség kb. 0,9mól-ra csök-60 kenthető. Az ammónia mennyisége ez esetben kb. 0,1—20 mól, előnyösen 0,5-5 mól/mól izomerkeverék. A diasztereomer-sók előállítása általában a komponensek egymás után következő feloldása útján történik a szerves oldószerben, illetve oldó-65 szerelegyben, mimellett az oldási hőmérséklet 2
