170534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- amino- 4-hidroxi- 7,8- dihidro-pteridin vegyületeket tartalmazó antimikróbás hatású szinergetikus szerek előállítására

9 170534 10 A találmány szerint előállítható készítményekben az egyes komponensek aránya igen változatos lehet a fent megadott határokon belül. A hatásfokozószer és a kompetitor és/vagy inhibitor arányát többek között az alkalmazás körülményei szabják meg. In vivo adagolás esetén például rendszerint arra van szükség, hogy a véráramban vagy szövetnedvekben — előnyösen hosszabb időn át — egy adott komponens-koncentrációt biztosítsunk. A komponensek eltérő abszorpciós, kiürülési vagy bomlási sebességétől függően a készítmények kezdeti dózisa és a kezdeti hatóanyag-arányok eltérhetnek attól az értéktől, amelyet in vivo körülmények között a szövetnedvben kívánunk biztosítani. Egy adott humán- vagy állatgyógyászati kezelésre általánosan alkalmas készítmény összetételét és a dózist a kezelendő egyed egyéni állapotától, a kompetitornak és az inhibitornak a kórokozó mikroorganizmussal szemben mutatott aktivitásától, a komponensek in vivo körülmények között jelentkező fél-élettartamától és toxicitásától. és egyéb gyakorlati szempontoktól függően változhat. A kompozíció vagy gyógyászati készítmény 1—30 súlyrész, előnyösen 5-15 súlyrész hatásfokozószert [(I) általános képletű vegyületet] vagy azzal egyenértékű mennyiségű hatásfokozószer-sót, 1—30 súlyrész, előnyösen 5—15 súlyrész kompetitort vagy azzal egyenértékű mennyiségű kompetitor-sót és/vagy 1 súlyrész inhibitort vagy azzal egyenértékű mennyiségű inhibitor-sót tartalmazhat. A dózis mennyisége természetesen a fertőző mikroorganizmus természetétől függően változik. Normális körülmények között naponta legföljebb körülbelül 60 mg/kg hatásfokozószert. 60 mg/kg kompetitort, illetve 7,5 mg/kg inhibitort adhatunk be kombináció formájában, több dózisra elosztva. A kompozíciókat vagy gyógyászati készítményeket embereknek dózisegységek formájában adhatjuk be. A dózisegységek legföljebb 750 mg (I) általános képletű hatásfokozószert, legföljebb 750 mg kompetitort és/vagy legföljebb 25 mg inhibitort tartalmazhatnak. A felnőttek kezelésére alkalmas dózisegységek célszerűen körülbelül 200 mg hatásfokozószert, körülbelül 200 mg kompetitort és/vagy körülbelül 25 mg inhibitort tartalmaznak. Az (1) általános képletű hatásfokozószert kompetitorral és/vagy inhibitorral együtt tartalmazó gyógyászati készítményeket oldatban is felhasználhatjuk, például a sebek öblítésére sebészeti beavatkozás után, a baktériumok megtelepedésének megelőzése céljából. Egy antibakteriális hatású oldat előnyösen 1-30 mg/ml (1) általános képletű vegyületet, 1-30 mg/ml kompetitort és/vagy 0,03—1 mg/ml inhibitort tartalmaz, külső kezelésre alkalmas, gyógyászatilag használható oldószerben oldva. Az (I) általános képletű vegyületek hatásfokozó képességét in vitro kísérletekben könnyen kimutathatjuk, és a szereket in vitro körülmények között a gyakorlatban is alkalmazhatjuk. A készítményeket in vitro körülmények között például a diagnózis felállítására, továbbá az egyedek baktériumflórájának azonosítására alkalmazhatjuk, amely többek között a klinikai kezelés megválasztásának alapjául szolgálhat. A találmány szerinti kompozíciók mikroorganizmusok, például Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa és Pasteurella multocida által okozott fertőzések kezelésére alkalmazhatók. 5 Érzékenységvizsgálati célokra a különböző kombinációkat porózus korongokra (például szűrőpapír-korongokra), tápagarra vagy a baktérium növekedését elősegítő egyéb táptalajra vihetjük fel. Ezeket a diagnosztikai készítményeket például orvc-10 sok, kórházak és klinikák használhatják fel a fent ismertetett célokra. Egy tipikus kísérleti korongot például 5-50 ^g/ml p-amino-benzoesav-kompetitort, 0,5-5 Mg/ml dihidrofólsav-reduktáz-inhibitort és körülbelül 10-100jug/ml DMHP-t tartalmazó vizes 15 infuzió-lóizom papain kivonat eleggyel itathatunk át. A hatásfokozószer — kompetitor és/vagy inhibitor kombinációkkal végzett farmakológiai vizsgálatok továbbá a baktériumok érzékenységének 20 meghatározására, és a baktériumoknak az egyedi komponensekkel szemben mutatott rezisztenciája mérésére is alkalmasak. Ezek a vizsgálatok az általános kezelési célokra alkalmas kombináció kiválasztásának alapját képezhetik. Az (I) átalános kép-25 létű vegyületek toxipitása az általánosan használt kompetitorokénál és inhibitorokénál általában lényegesen kisebb,-Í Ennek alapján a terápiás index egyidejű növelése vagy a gyógyszer toxicitásának vagy mellékhatásainak egyidejű csökkentése mellett 30 fenntartható vagy fokozható a készítmény antibakteriális aktivitása. A kompetitorokat vagy inhibitorokat emberek kezelésén és in vitro vizsgálatokon kívül korábban már háziállatok, például .szárnyasok mikroorganiz-35 mus-eredetű fertőzéseinek kezelésére, például a Pasteurella multocida-fertőzések,* elsősorban azonban a protozoás eredetű kokcidiózis kezelésére is felhasználták. A kokcidiózis háziállatokon, elsősorban szárnyasokon fellépő, és világszerte nagy gazdasági 40 problémákat okozó fertőzés, amelyet a Coccidia rendszertani csoportba tartozó Eimeria és Isopora nembeli mikroorganizmusok váltanak ki. E fertőzések két jellemző típusa ismert a gyakorlatban: az akut (vagy caecalis) fertőzés, amelyet az Eimeria 45 tenella kokcidium okoz, és amely a megfertőzés utáni körülbelül ötödik napon súlyos vérzéssel jár, és a krónikus (vagy intestinalis) fertőzés, amelyet különféle Eimeria-fajok, többek között az E. acervuline, E. necatrix, E. maxima és E. brunetti okoz. 50 Ismert például, hogy bizonyos szulfonamidok, így a szulfametazin, szulfadiazin, szulfadimetoxin, és elsősorban a szulfakinoxalin a szárnyasok kokcidiózisával szemben hatásosak, hátrányuk viszont, hogy a szükséges terápiás dózisban toxikus mellék-55 hatásokat válthatnak ki. Ismert az is, hogy bizonyos 2,4-diamino-5-benzil- (vagy 5-fenil)-pirimidinek, elsősorban az 5-helyettesített-(3'-rövidszénláncú alkoxi-benzil)-pirimidinek — mindenek előtt a 2,4-diamino-5-(3',4'-dimetoxi-benzil)-pirimidin, ame-60 lyet a továbbiakban diaveridinnek nevezünk — kokcidiózis-ellenes aktivitással rendelkeznek. A bakteriális anyagcsere pirimidin-inhibitorainak előállítása rendszerint költségesebb a szulfonamidok szintézisénél, a többletkiadás azonban megtérül azáltal, 65 hogy az előbbiek szinergetikusan fokozzák a szul-5