170534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- amino- 4-hidroxi- 7,8- dihidro-pteridin vegyületeket tartalmazó antimikróbás hatású szinergetikus szerek előállítására
5 170534 6 R adott esetben hidroxil-csoporttal, egy vagy több halogénatommal vagy adott esetben szubsztituált fenoxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, R1 és R 2 egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkil-csoportot jelent, vagy R1 és R 2 együtt a pteridin-gy,űrűrendszeren kívül 4-6 szénatomot tartalmazó spirocikloalkil-gyűrűrendszert képezhet. Az (I) általános képletű vegyületekben a fenoxi-csoport szubsztituensként para-helyzetben egy alkoxi-, alkil- vagy hidroxil-csoportot vagy halogénatomot hordozhat. A halogénatom fluor-, klórvagy jódatom lehet, és a fenoxi-csoport előnyösen egy vagy két halogén-szubsztituenst tartalmazhat. Különösen egyszerűen állíthatók elő a brómatommal szubsztituált származékok. Az (I) általános képletű vegyületek különösen értékes csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben R 6-os helyzetű alkil-, vagy hidroxialkil-csoportot jelent. E vegyületekben R1 és R 2 jelentése a fentivel azonos, R1 és R 2 azonban előnyösen etil- vagy metil-csoportot jelent. Kiemelkedő hatásfokozószernek bizonyult például a 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-pteridin (a továbbiakban: DMHP) és a 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-7,7-dietil-7,8-dihidro-pteridin. E vegyületeket és a rokonszerkezetű származékokat az 1 303 171 sz. Nagy-Britanniai szabadalmi leírás és a 803 090 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. E vegyületek előállítására továbbá a Chem. Ber. 99, 3008 (1966) szakcikk és a 770 577 sz. belga szabadalmi leírás ad útmutatást. Ugyancsak értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R a fenil-gyűrűn adott esetben helyettesített fenoxialkil-csoportot, célszerűen fenoximetil-csoportot jelent, és R1 és R 2 jelentése a fenti. E vegyületek közül a legcélszerűbbek azok, amelyekben R1 és R 2 egyaránt metil- vagy etil-csoportot jelent. Az utóbbi vegyületek közül kiemelkedő hatásfokozószernek bizonyult a 2-amino-4-hidroxi-6-fenoximetil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-pteridin. E vegyületeket és analógjaikat az R1 R 2 C=CHR általános képletű vegyületekből, ahol R, R1 és R 2 jelentése a fenti, lehet előállítani. Az eljárást a 770 577 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. A kiindulási anyagként használt fenoxialkil-vegyüle • tekét a megfelelő észterekből, azok alkoholokká, majd az alkoholok halogenidekké való átalakításával, végül a halogenideknek a megfelelően szubsztituált alkáli-fenoxidokkal való reakciója útján állítjuk elő. Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R halogénatommal helyettesített alkil-csoportot jelent, és R1 és R 2 jelentése a fenti. A halogéntartalmú R csoport előnyösen egy vagy két halogénatomot (célszerűen brómatomot) tartalmaz. Különösen előnyösek ez utóbbi vegyületek közül a 2-amino-4-hidroxí-6--brómmetil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-pteridin és az analóg szerkezetű 6-dibrómmetil-származék. E vegyületek és a rokonszerkezetű anyagok előállítását a 803 091 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. Az (I) általános képletű vegyületek egyes esetek-5 ben bizonyos baktériumokkal, például Staphylococcus aureussal, Streptococcus pyogenessel Streptococcus faecalissal, Escherichia colival, Salmonella typhivel, Proteus vulgárissal Pseudomonas aeruginosaval és Pasteurella multocidaval szemben nem kü-10 lönösen hatásosak, azonban nagymértékben fokozzák a kompetitorok és/vagy inhibitorok aktivitását, így például hatásfokozásra elegendő mennyiségű (I) általános képletű vegyület és megfelelő kompetitor és/vagy inhibitor együttes alkalmazásával nagymér-15 tékben csökkenteni lehet a kompetiíornak vagy inhibitornak a felsorolt baktériumokkal szembeni hatásos mennyiségét. Az (I) általános képletű 2-amino-4-hidroxi-pteridineket a felsorolt irodalmi hivatkozások szerint 20 általában úgy állítják elő, hogy a (II) általános képletű aminoketonokat - ahol R, R1 és R 2 jelentése a fenti, és X ketonos oxigénatomot vagy védett ketonos oxigénatomot, például oxim- vagy tioszemikarbazon-csoportot jelent - vagy azok sóit 25 2-amino-4-klór-6-hidroxi-5-nitro-pirimidinnel reagáltatják, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítják, és a kapott terméket reduktív ciklizációnak vetik alá. Szükség esetén az egyes szubsztituens-csoportokat önmagában ismert módon más csopor-30 tokká alakítják át, így például a 6-alkil-csoport brómozásával a megfelelő 6-brómalkil- vagy 6-dibrómalkil-származékokat állítják elő. A találmány szerinti eljárásban felhasználható egyéb pteridin-típusú hatásfokozószereket a pteridi-35 nek előállítására a szakirodalomban közölt és korábban már ismertetett módszerekkel, vagy e mpdszerek analógiájára állíthatjuk elő. Eljárhatunk úgy is, hogy az egyes szubsztituens-csoportokat ismert módon más szubsztituens-csoportokká alakítjuk át. 40 Bár a szakirodalom igen sok antimikróbás hatású p-amino-benzoesav-kompetitor vegyületet ismertet, itt példaként csak a Merck Index 8. kiadás (1968) 994. oldalának tetejétől az 1007. oldalig felsorolt vegyületeket említjük meg. 45 A találmány szempontjából különösen előnyösnek bizonyultak a következő kompetitor szulfonamidok vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói: 2-amino-benzolszulfonamid (szulfonanilamid), 5 0 2-(4-amino-benzolszulfonamido)-pirimidin (szulfadiazin), 2-szulfanilamido-5-metil-l ,3,4-tiadiazol (szulfametizol), 2-szulfanilamido-piridin (szulfapiridin), 55 2-szulfanilamido-tiazol (szulfatiazol), 2-szulfanilamido-4-metil-pirimidin (szulfamerazin), 4,6-dimetil-2-szulfanilamido-pirimidin (szulfametazin), 60 3,4-dimetil-5-szulfanilamido-izoxazol (szulfizoxazol), 4,5-dimetoxi-6-szulfanilamido-pir imidin (szulformetoxin), 2,4-dimetil-6-szulfanilamido-pirimidin 65 (szulfaszomidin), i
