170525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-N- acil- 6,7- aziridino 6-dezamino- 7-dezoxi- alfa-tio-linkozaminidek előállítására

170525 trietilamint, tripropilamint, tributilamint, tripentilamint, trihexilamint és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakció menetét ismert módszerekkel követhetjük, így például a kívánt (I) általános képletű 5 vegyületet kimutató analitikai módszereket, előnyösen vékonyrétegkromatográfiát alkalmazhatunk. A reakció általában körülbelül 1—24 óra alatt ér véget. A reakció lezajlása után az (I) általános képletű vegyületet ismert módon, például az oldószer 10 lepárlásával, oldószeres extrakcióval, kromatográfiával, ellenáramú megosztással és hasonló módszerekkel elkülöníthetjük a reakcióelegyből. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános 15 képletű vegyületek ismert anyagok, előállításukat többek között a 3 671 647 és 3 702 322 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás közli. A (III) általános képletű vegyes anhidridek legnagyobb része ugyancsak ismert. E vegyületeket úgy 20 állíthatjuk elő, hogy a megfelelő L-2-pirrolidin-karbonsavakat vagy azok hidrokloridját a megfelelő klórhangyasav-alkilészterekkel (például klórhangyasav-e tilészterrel, klórhangy asav-izopropilészterrel vagy klórhangyasav-izobutüészterrel) reagáltatjuk. 25 Ezt az eljárást a 3 544 551 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás részletesen ismerteti. Az L-2-pirrolidin-karbonsavak ugyancsak ismert vegyületek (lásd például a 3 475 407, 3 544 551 és 3 574 186 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli sza- 30 badalmi leírást). A (III) általános képletű vegyes anhidridekben — amint azt a hullámos vonal jelzi -az R5 csoport cisz-helyzetben (a nitrogéntartalmú gyűrű síkja alatt) vagy transz-helyzetben (a nitrogéntartalmú gyűrű síkja fölött) kapcsolódhat a gyű- 35 rű 5-ös helyzetéhez. Amint már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek az értékes antibakteriális hatással rendelkező linkomicin és linkomicin-analógok szintezi- 40 seben közbenső termékként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket acilezve, majd rövidszénláncú karbonsavval és gyűrűs tiovegyülettel kondenzálva például az ugyancsak új (IV) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő - ahol Z, R4 45 és Rs

jelentése a fenti, A jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, Y jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos acil-csoport, B jelentése hidrogénatom vagy hidroxi- 1—8 szénatomos alkil-csoport, n értéke 0, ha B hidroxilalkil-csoportot jelent, 50 és n értéke 0 vagy 1, ha B hidrogénatomot jelent, X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és D jelentése 1—4 szénatomos acil-csoport. E vegyületekből az acil-csoportok hidrazinolitikus lehasításával (lásd a 3 179 565 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli 55 szabadalmi leírást) állíthatók elő az (V) általános képletű származékok — ahol A, B, X, és R4 jelentése a fenti. Ez utóbbi vegyületeket transz-propil-higrinsav és klórhangyasav-izobutilészter reakciójával készített vegyes anhidriddel reagáltatva (lásd a 60 3 380 992 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást) a megfelelő 7(S)-S-szubsztituált linkomicinekké alakíthatjuk, amelyek értékes antibakteriális hatással rendelkeznek (lásd a 10 395 és 10 460 sz. iráni szabadalmi leírást). 65 Az (I) általános képletű vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók a linkomicin-származékok szintézisében, ugyanis elkülönítés .és tisztítás nélkül, közvetlenül a képződési reakcióelegyben tovább reagáltathatok. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példában ismertetjük. 1. példa Metil-N-( 1 -karbobenzoxi-transz-4-propil-L-prolil)-6(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7--dezoxi-a-tio-linkozaminid 2,91 g (1 mólekvivalens) 1-karbobenzoxi-transz-4-propil-L-prolin (transz-4-propil-L-prolin N-karboxilezésével előállított termék) 100 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához keverés közben 1,11g (1,53 ml, 1,1 mólekvivalens) trietilamint adunk. Az oldatot keverés közben jeges metanolban -5 C°-ra hűtjük, és az elegyhez 1,36 g (1,30 ml, 1 molekvialens) klórhangyasav-izobutilésztert adunk. Az "elegyet 20 percig körülbelül - 5 C°-on keverjük, ezalatt az elegyből csapadék formájában trietil-ammóniumklorid válik ki. A fenti elegyhez 2,36 g (1 mólekvivalens) metil-6(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tio-iinkozaminid 50 ml izopropanollal készített szuszpenzióját adjuk, és az elegyet a hűtőfürdő eltávolítása nélkül keverjük. Az aziridin-vegyület körülbelül 10 perc alatt feloldódik. Az oldószert forgó bepárlón, 40 C°/7 Hgmm-en lepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk, és az oldatot 6 n nátriumhidroxid-oldattal pH ~ 10 értékre lúgosítjuk. Mintegy 1 óra elteltével az oldószert a fenti módon lepároljuk, és a maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Amorf, szilárd anyag alakjában 5,08 g (100%) metil-N-(l-karbobenzoxi-transz-4-propil-L-propil)-6-(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7--dezoxi-a-tio-linkozaminidet kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektrumában 1700cm_1

-nél az acilaziridin-csoportra jellemző sáv jelenik meg. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű alkil-N-acil-6,7-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tio-linkozaminid előállítására — ahol Z jelentése hidrogenolízissel lehasítható védőcsoport, előnyösen karbobenzoxi-csoport, Rs

jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, és R4

jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport—, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű N-szubsztituálatlan aziridin-vegyületet — ahol R4 jelentése a fenti- valamely (III) általános 2