170513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális pszeudotriszaccharidok előállítására
19 170513 20 kromatogrammal megállapított megfelelő eluátumokat egyesítjük, és a főkomponenst tartalmazó, egyesített eluátumokat vákuumban bepároljuk. A maradék az 1-N-etil-sziszomicin, a hozam 1,25 g. A terméket újra kromatografáljuk 100 g szilikagélen, az eluálást kloroform-metanol-3,5%-os ammóniumhidroxid 1:2:1 oldószerrendszerrel végezve. A vékonyrétegkromatogrammal megállapított megfelelő eluátumokat egyesítjük, és bázisos ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon átengedjük, majd az eluátumot liofilizáljuk. Az így kapott 1-N-etil-sziszomicin hozama 0,54 g és jellemzői a következők: [aß6 =+164° (0,3%, víz), PMR spektrum: (6-értékek ppm-ben) (D2 0) 1,05 (3H, t, J = 7Hz, -CH2 CH 3 ), 1,19 (3H, s, -C-CH3 ), 2,5 (3H, s, N-CH3 ), 4,85 (1H, m, =CH-), 4,95 (1H, d, J = 4Hz, H,"), 5,33 (1H, d, J = 2,5Hz, H,'). Tömegspektrum: (M+l)+ m/e 476, továbbá m/e 127, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 256, 299, 317, 332, 345, 350, 360, 378, 390, 400. B) 1-N-metil-sziszomicin 4,64 g sziszomicint 180 ml vízben oldunk, és az oldathoz 1 n kénsavat adunk, amíg a pH-értéke körülbelül 5 lesz. Ezután 1,2 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk az elegyhez, 10 percig keverjük, madj 460 mg nátrium-cianobórhidridet adunk hozzá. Az oldatot bázisos ioncserélő gyantát [például Amberlite IRA 40 IS (OH"-forma)] tartalmazó oszlopon átengedjük és liofilizáljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform-metanol 7%-os vizes ammóniumhidroxid 2:1:1 oldószerkeverék alsó fázisát használva. A lényegileg 1-N-metil-sziszomicint tartalmazó eluátumokat (vékonyrétegkromatogrammal megállapítva) egyesítjük, vákuumban bepároljuk, a maradék az 1-N-metil-sziszomicin. [aß6 =+153° (0,3%, víz). Tömegspektrum: (M+l)+ m/e 462, továbbá m/e 127, 140, 159, 160, 177, 187, 205, 256, 285, 303, 318, 331, 336 (w), 346, 376, 386. C) l-N-(n-propil)-sziszomicin Az 1A) példa szerint eljárva a sziszomicin kénsavaddíciós sóját vízben propanollal és nátrium-cianobórhidriddel kezeljük. A kapott terméket a fentiekhez hasonlóan izoláljuk és tisztítjuk, és így kapjuk az l-N-(n-propil)-sziszomicint. [aß6 = +140° (0,3%, víz). PMR spektrum: (Ő -értékek ppm-ben) (D2 0) 0,83 (3H, t, J = 7Hz, -CH2 CH 3 ), 1,14 (3H, s, -C-CH3 ), 2,45 (3H, s, -N-CH3 ), 4,82 (1H, m, =CH-), 4,90 (1H, d, J = 4Hz, ÍV), 5,78 (1H, d, J = 2 Hz, Hí'). Tömegspektrum: (M+l)+ m/e 490, továbbá 127, 160, 168, 187, 205, 215, 233, 256, 313, 331, 346, 359, 364, 374, 404, 414. D) l-N-(n-butil)-sziszomicin 3 g sziszomicin 200 ml vízzel készített oldatához 1 n kénsavat adunk, amíg az oldat pH-értéke körülbelül 3,5 lesz. Ekkor 1,5 ml n-butanalt adunk az oldathoz, 10 percig keverjük, majd 450 mg nátrium-cianobórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet még 1 órán át keverjük, majd vákuumban 5 kb. 100 ml térfogatra koncentráljuk. Ezt az oldatot bázisos ioncserélő gyantát [például Amberlite IRA 401S (OH-)] tartalmazó oszlopon átengedjük és liofilizáljuk. A maradékot 140 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroform-metanol 7%-os 10 vizes ammóniumhidroxid (2:1 : 1) oldószerkeverék alsó fázisával végezve. Az 1-N-(n-butil)-sziszomicint tartalmazó frakciókat (vékonyrétegkromatogrammal megállapítva) egyesítjük, és az egyesített eluátumokat vákuumban bepároljuk. A maradék az l-N-(n-15 -butil)-sziszomicin. [aß6 =+129° (0,3%, víz). PMR spektrum: (ő-értékek ppm-ben) (D2 0) 0,82 (3H, t, J = 7Hz, -CH2 CH 3 ), 1,15 (3H, s, 20 C-CH3 ), 2,46 (3H, s, -N-CH 3 ), 4,82 (1H, m, =CH-), 4,92 (1H, d, J = 4Hz, H,"), 5,29 (1H, d, J = 2 Hz, H!'). Tömegspektrum: (M+l)+ m/e 504, továbbá m/e 25 127, 160, 182, 201, 219, 229, 247, 256, 327, 345, 360, 373, 388, 418, 428. E) Más 1-N-alkil-sziszomicinek 30 Az 1.A) példa szerint járunk el, de acetaldehid helyett 2-etil-butanol ekvivalens mennyiségét használjuk. Az eljárást az 1.A) példában leírt módon végezzük, és a kapott terméket az ott leírt módon 35 izoláljuk és tisztítjuk. így kapjuk az l-N-(2-etil-butil)-sziszomicint, [aß6 =+121° (c = 0,4%, víz), PMR spektrum: (ő-értékek ppm-ben) (D20) 0,75 (6H, t, 6,5 Hz, CH2 -CH 3 ), 2,4 (3H, s, 40 N-CH3 ), 4,78 (1H, m, =CH-), 4,88 (1H, d, 4,0 Hz, H!"), 5,22 (1H, d, 2,0 Hz, Hj')Tömegspektrum: (M+l)+ m/e 532, továbbá m/e 127, 160, 210, 229, 256, 275, 355, 373, 388, 45 401, 406, 416, 446, 456. F) l-N-(3-aminobutil)-sziszomicin 3 g sziszomicin 120 ml vízzel készített oldatához 50 l n kénsavat csepegtetünk, amíg az oldat pH-értéke 5 lesz. A sziszomicin így képződött kénsavaddíciós sójának vizes oldatához 60 ml dimetilformamidot adunk, majd hozzáadjuk 2g 4-ftálimido-butanal 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát. A reak-55 cióelegyet 10 percig keverjük, majd 420 mg nátrium-cianobórhidridet adunk hozzá. Körülbelül 20 perc múlva a reakcióelegyet keverés közben 1 liter vízmentes metanolhoz adjuk, és az így kapott csapadékot kiszűrjük. Ez a termék az l-N-(4-60 -ftálimido-butil)-sziszomicin kénsavaddíciós sója. A csapadékot vízben oldjuk, és a vizes oldatot bázisos ioncserélő gyantán átengedve tisztítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroform-65 -metanol 7%-os vizes ammóniumhidroxid 2:1:1 10
