170513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális pszeudotriszaccharidok előállítására
5 jobb antibakteriális hatást, amit főképpen az bizonyít, hogy ezek a vegyületek az eredeti vegyületekkel szemben rezisztens organizmusok ellen is hatnak. így például a 3-amino-csoportot acetilezve és/vagy a 2"-hidroxil-csoportot adenilezve a vegyületek aktívabbak olyan organizmusok ellen, amelyek az eredeti antibiotikumokat inaktiválják. Ezek közül a vegyületek közül vannak olyanok, amelyek protozoa-ellenes, amőba-ellenes és féreghajtó hatást is mutatnak. A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját a gentamicin B, gentamicin Bj, gentamicin Ci, gentamicin Cia , gentamicin C2 , gentamicin X2 , sziszomicin, verdamicin, az Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI-20B, Antibiotikum G-52 és Antibiotikum G-418 4-aminoglikozil-6--garózaminil-2-dezoxi-sztreptaminok 1 -N-szubsztituált származékai képezik. Más igen hasznos vegyületek az Antibiotikum 66—40D 1-N-szubsztituált származékai. Az 1-N-szubsztituensben X előnyösen hidrogénatom, alku-, hidroxialkil-, aminoalkil-, aminohidroxialkil-, fenil- vagy benzilcsoport, mimellett az alifás csoportok legfeljebb 7 szénatomosak és ha amino- és hidroxilcsoportokkal vannak szubsztituálva, akkor a szubsztituensek különböző szénatomokon foglalnak helyet. A legelőnyösebb szubsztituensek a hidrogénatom, alkil-, aminoalkil- és hidroxialkilcsoportok, amelyek legfeljebb 7 szénatomosak és a legfeljebb 3 szénatomos aminohidroxialkil-csoportok, amelyekben a szubsztituensek különböző szénatomokon vannak. A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben X hidrogénatom, metil-, etil- vagy propilcsoport, a legelőnyösebben metil- vagy etil-csoport. Az I általános képletű 1 -N-CH2 X-4-aminoglikozil-6-garózaminil-2-dezoxi-sztreptaminoknak különösen előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben X jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ezek főképpen a gentamicin Ci, gentamicin Cia, gentamicin C2 , gentamicin C 2a , gentamicin C2 t,> sziszomicin, verdamicin és Antibiotikum G-52 l-N-(kevés szénatomos)-alkil-származékai, valamint az Antibiotikum 66-40D l-N-(kevés szénatomos)-alkil-származékai, amely vegyületek a III általános képletnek felelnek meg, ezek a származékok széles spektrumú antibakteriális szerek, hatásosak gram-pozitív baktériumok (például Staphylococcus aureus) és gram-negatív baktérium (például Escherichia coli és Pseudomonas aeruginosa) ellen, beleértve azokat a baktériumokat is, amelyek az eredeti, 1-N-szubsztituálatlan-vegyületekkel szemben rezisztensek, amint azt standard hígítási kísérletekben meghatároztuk. Ezek közül a vegyületek közül kiváltképpen hasznosak az 1-N-etil-verdamicin és az l-N-(kevés szénatomos)-alkil-sziszomicinek, például az 1 -N-metil-sziszomicin, l-N-(n-propil)-sziszomicin, 1-N-(n-butil)-sziszomicin és előnyösen az 1-N-etil-sziszomicin, amely azok ellen a gram-negatív organizmusok ellen is hatásos, amelyek az 1-N-szubsztituálatlan-eredeti vegyületre rezisztensek. Más igen hasznos vegyületek az 1-N-etil-gentamicin Cia, 1-N-etil-gentamicin Cj, 1-N-etil-Antibiotikum G-52, l-N-(n-propil)-verdamicin, 1 -N-(4-aminobutil)-sziszomicin, 6 1-N-metil-verdamicin, 1 -N-(n-butil)-verdamicin, 1-N-(S-2-hidroxi-4-aminobutil)-gentamicin Ci, l-N-(S-2--hidroxi-4-aminobutil)-sziszomicin és l-N-(S-2-hidroxi-4-aminobutil)-verdamicin. 5 A már említett 1-N-szubsztituálatlan 4,6-di-(amin o g 1 i k o z il)-1,3-diamino-ciklitol antibiotikumok, amelyekből a találmány szerinti 1-N-szubsztituált-származékokat készítjük, többnyire ismertek. A gentamicin X2 , amelyre mint kiindulási anyagra 10 hivatkoztunk a gentamicinek közül, az irodalomban mint gentamicin X ismeretes. A gentamicin C2a kiindulási vegyületek a 818 431 számú belga szabadalmi leírás szerint izoláljuk és tulajdonságai ott szerepelnek. 15 A gentamicin C 2 b kiindulási vegyületet a 818 431 számú belga szabadalmi leírás szerint izoláljuk és ismertetjük, ezt a vegyületet az irodalom némely helyen gentamicin C2a néven említi. A gentamicin C2 izolálását, tulajdonságait és 20 síkbeli konfigurációját az Amerikai Egyesült Államok-beli 3 651 042 számú szabadalmi leírás ismerteti. Az Antibiotikum 66-40B és 66-40D előállítását, izolálását, tulajdonságait és konfigurációját a 25 811 370 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Ezeket az antibiotikumokat a sziszo'micinnel együtt állítják elő, amely utóbbi antibiotikum képződik nagyobb részben a Micromonospora inyoensis fermentálása során (az 1274 518 számú nagy-britan-30 niai szabadalmi leírásban ismertetve). A fenti antibiotikumokat a fermentációs közegből speciális kromatográfiás elválasztási technikát alkalmazva különíthetjük el. A mutamicin 1, 2, 4, 5 és 6 (amelyek konfi-35 gurációja az ábrákon látható) előállítható a Micromonospora inyoensis mutáns törzsének, a Micromonospora inyoensis 1550F—IG törzsnek vizes táptalajon történő tenyésztésével. (818 431 számú belga szabadalmi leírás). Ez a mutáns törzs nem 40 képes antibiotikumot termelni, ha merülő kultúrában aerob körülmények között, vizes tápoldatban, 1,3-diamino-ciklitol építőkő nélkül tenyésztik. Ha azonban ilyen vegyületet adunk a fermentációs táptalajhoz, akkor mutamicin termelődik. Ha a fer-45 mentációs táptalajhoz 2-dezoxi-sztreptamint adunk, akkor az ismert antibiotikum a sziszomicin képződik. A találmány szerint a gentamicin A, gentamicin B, gentamicin B^ gentamicin Ci, gentamicin Cia , 50 gentamicin C 2 , gentamicin C 2a , gentamicin C 2 b, gentamicin X2 , sziszomicin, verdamicin, tobramicin, Antibiotikum G-418, Antibiotikum 66-40B, Antibiotikum 66—40D, Antibiotikum JI—20A, Antibiotikum JI-20B, Antibiotikum G-52, mutamicin 55 1, mutamicin 2, mutamicin 4, mutamicin 5 és mutamicin 6 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitolok 1-N-szubsztituált-származékait -ahol a szubsztituens a —CH2 X csoport, ebben a csoportban X jelentése a fenti - és e vegyületek gyógyá-60 szatilag elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő oly módon, hogy a fenti 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitolokat —amelyek az 1-helyzetet kivéve bármely más helyzetben amino-védőcsoportokkal rendelkezhetnek — hidrid-donor redukálószer jelen-65 létében egy X*-CHO általános képletű aldehiddel 3
