170513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális pszeudotriszaccharidok előállítására
27 170513 28 körülbelül 3,5 lesz. Ezután 0,19 ml acetaldehidet adunk az oldathoz, 10 percig keverjük, 27 mg nátrium-cianobórhidridet adunk hozzá és további 10 percig keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradék az l-N-etil-2'3-di-N-trifluoracetil-gentamicin C t . Ezt a maradékot 50 ml koncentrált ammóniumhidroxidban feloldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot 12 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroform-metanol 10%-os vizes ammóniumhidroxid 2:1:1 oldószerkeverék alsó fázisával végezve. A vékonyrétegkromatogrammal megállapított megfelelő frakciókat egyesítjük, és az egyesített eluátumokat vákuumban bepároljuk. 80 mg 1-N-etil-gentamicin C^ terméket kapunk. B) 1-N-etil-sziszomicin előállítása a 6'-N-szubsztituált köztiterméken keresztül A 7.A) példában leírtakhoz hasonló módon 6'-N-terc-butoxikarbonil-sziszomicin [a III .D) példa szerint előállítva] vizes metanolban kénsavval, majd acetaldehiddel és nátrium-cianobórhidriddel kezeljük. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, így kapjuk az l-N-etil-6'-N-terc-butoxikarbonil-sziszomicint. Ezt a maradékot trifluorecetsavban feloldjuk, és az oldatot 10 percig állni hagyjuk, majd feleslegben vízmentes metanolt adunk hozzá, az 1-N-etil-sziszomicin trifluorecetsavat sóját kiszűrjük és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként a 7.A) példában leírtak szerint kloroform-metanol-ammóniumhidroxid oldószerrendszer alsó fázisát használva. így kapjuk az 1-N-etil-sziszomicint. C) 1-N-metil-sziszomicin előállítása 3"-N4"-0-karbonil-sziszomicinből 5 g 3"-N-4"-0-karbonil-sziszomicint 300 ml desztillált vízben 1 n kénsawal kezelünk, amíg az oldat pH-értéke 2,5 lesz. Ezután 2 ml 37%-os vizes formaldehid oldatot adunk az oldathoz, majd 10 perc múlva hozzácsepegtetjük 500 mg nátrium-cianobórhidrid 5 ml vízzel készített oldatát. 1 óra múlva az oldatot vákuumban térfogatának a felére bepároljuk, a betöményített oldat pH-értékét 1 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 11-re beállítjuk, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 3x100 ml metanollal extraháljuk, az egyesített metanolos extraktumokat egyenlő térfogatú kloroformmal hígítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így kapjuk a nyers l-N-metil-3"-N-4"-0-karbonil-sziszomicint. A nyers terméket 100C°-on 5 órán át 10%-os vizes káliumhidroxid-oldattal kezeljük. A lehűtött oldatot Amberlite IRC-50 (H*) ioncserélő gyantán átfolyatjuk, 2 n vizes ammóniumhidroxiddal eluáljuk, és az eluátumot betöményítjük, majd liofilizáljuk. így kapjuk a nyers 1-N-metil-sziszomicint. A nyers terméket 300 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroform-metanol 7%-os ammóniumhidroxid 2:1:1 oldószerkeverékkel végezve, így kapjuk az 1-N-metil-sziszomicint, [aß6 = +153° (0,3%, víz), Tömegspektrum: (M+l)+ m/e 462, továbbá m/e 127, 140, 159, 160, 177, 187, 205, 256, 285, 303, 318, 331, 336 (w), 346, 376, 386. 5 8. példa 1-N-benzil-gentamicin Cj előállítása a tri-N-védett-1 -N-Schiff-bázis 10 köztiterméken keresztül a) 0,3 g 2',3-di-N-trifluoracetil-gentamicin Ci-et 12 ml etanolban feloldunk, és az oldathoz 0,9 ml benzaldehidet adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 15 keverjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 0,8 ml kloroformban feloldjuk, és ezt az oldatot hexán-éter 3 : 1 keverékéhez (25 ml) csepegtetjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. 0,38 g hozammal kapjuk az l-N-4"-0-bisz-20 -benzilidén-2') 3-di-N-trifluoracetil~gentamicin Cj -et. Op.: 128-134 C°, [aß6 = +74,6° (c = 0,26%, etanol). b) A fenti termék 1,37 g mennyiségét 100 ml etanolban feloldjuk, és ezt az oldatot keverés köz-25 ben 1,37 g nátriumetoxid és 1,94 g nátriumbórhidrid 100 ml etanollal készített keverékéhez adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, a pH-értékét sósavval kb. 3-ra beállítjuk, és a reakcióelegyet még további 16 órán át keverjük. Az oldatot éterrel 30 extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük és eldobjuk. A vizes fázishoz ammóniumhidroxidot adunk, amíg az bázisos lesz, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot 35 ml forró etanollal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és vá-35 kuumban bepároljuk, a maradékot 75 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroform-metanol-ammóniumhidroxid-víz 2:1 :0,2 : 0,8 oldószerrendszer alsó fázisával végezve. A vékonyrétegkromatogrammal megállapított megfelelő frakciókat 40 egyesítjük és bepároljuk. A maradék az 1-N-benzil-gentamicin Ci. Op.: 83-88 C°, [aß6 = +90° (c = 0,3, víz), PMR spektrum: (ő-értékek ppm-ben) (D20) 45 1,03 (3H, d, J = 7Hz, HC-CH3 ), 1,16 (3H, s, C-CH3 ), 2,27 (3H, s, N-CH 3 ), 2,50 (3H, s, N-CH3 ), 4,7 (D2 0+PhCH 2 N-), 4,92 (1H, d, J = 4Hz, H-l"), 5,08 (1H, d, J = 3,5Hz, H-l'), 7,43 (5H, s, aromás H), 50 Tömegspektrum: (M+l)+ m/e 568, továbbá m/e 440, 437, 412, 394, 379, 281, 263, 253, 235, 160, 157. 9. példa 55 1 -N-szubsztituált-4,6-di-(aminoglikozil)-1,3-diamino-ciklitolok előállítása a megfelelő 1 -N-acil-származékok hidrid-redukciój ával 60 A) 1 -N-(S-4-amino-2-hidroxi-butil)-gentamicin Ci a) 98 mg l-N-(S-4-amino-2-hidroxi-butiril)-genta-65 micin C i -et 8 ml tetrahidrofuránban szuszpendá-14
