170510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok előállítására
5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, R8 jelentése kis szénatomszámú alkil-, amino-, kis szénatomszámú alkanoilamino-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxil-csoport, R9 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis 5 szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxil-csoport). Különösen kedvező antimikróbás hatással rendelkeznek azok az (1-b) általános képletű vegyületek melyekben N p / jelentése 4-hidroxi-l,5-naftiridin-gyűrű, R4 jelentése hidrogénatom, metil-, 15 metoxi- vagy acetamido-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R8 jelentése metil-, amino-, acetamido-, metoxi- vagy hidroxil-csoport és R9 jelentése hidrogénatom, metil-, metoxi- vagy hidroxil-csoport. 20 A fenil-gyűrűn a fentiekben meghatározott -NR5 R 6 , -OR7, R 8 vagy R 9 helyettesítőket tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kitűnő antibiotikus hatással rendelkeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárással az (I) 25 általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol R,, R2 és R 3 a fenti jelentésű) vagy származékát valamely (III) általános képletű vegyü/C C-C 30 lettel (mely képletben A 1,1 ' , X és Y jelentése \ Q Q y B a fent megadott) vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, majd szükség esetén a jelenlevő védő-csopórtot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott 35 (1) általános képletű vegyületet nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyület vagy származéka és a (III) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka reakcióját általában iners oldószerben 40 végezhetjük el. Reakcióközegként pl. poláros oldószereket (pl. diklórmetánt, kloroformot, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt. acetonitrilt, metii-izobutil-ketont. etanolt, dimetilformamidot) vagy nem-poláros oldószereket (pl. benzolt, toluolt, petrolétert vagy 45 n-hexánt) vagy elegyeiket alkalmazhatjuk. Bizonyos esetekben vizes közegben dolgozhatunk. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen 50C°-nál alacsonyabb hőmérséklet, különösen -80 C° és 50 C° közötti érték lehet. 5 0 A (II) általános képletű vegyületek származékaként pl. sókat, észtereket vagy N-helyettesített vegyületeket alkalmazhatunk. Sóként pl. alkálifémsókat (pl. nátrium-, káliumsókat), alkáliföldfémsókat (pl. kalcium-, báriumsókat) vagy szerves bázisokkal (pl. 55 trimetilaminnal, trietilaminnal) vagy szerves szulfonsavakkal (pl. toluolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval, tetrahidronaftalinszulfonsawal) képezett sókat alkalmazhatunk. A (II) általános képletű vegyületek észtereiként és 60 N-helyettesített származékaiként pl. a (IIA), (IIB), (HC), (HD) és (HE) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk (mely képletekben Rí0, Ri 1, R12» Rj 3 és R14 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és R], R2 és R 3 jelentése a fent megadott). 65 u 6 A reakció során a fenti észtereket előnyösen alkalmazhatjuk mivel a reakcióközegként használatos oldószerekben jobban oldódnak, és a (III) általános képletű vegyületekkel szemben nagyobb reakciókészséget mutatnak mint a megfelelő szabad savak. A (II) általános képletű vegyületek észterei, továbbá pl. az alábbiak lehetnek: toluolszulfoniletil, p-nitro-benzil-, benzil-, fenacil-, difenilmetil-, helyettesített difenilmetil-, tritil-, benzoiloximetil-, kis szénatomszámú alkanoiloximetil-, dimetilmetilénamino-, p-nitro-fenil-, metilszulfonilfenil-, metiltiofenil-, tercier-butil-, 3,5-di-tercierbutil4-hidroxi-benzil-, triklóretilészterek stb. A fenti észter-csoportok ilyen típusú reakciókban a karboxil-csoport megvédésére általánosan használatosak. Különösen előnyösen alkalmazhatunk a penicillin-G-ből előállítható észtereket. Ezek előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott és —COOE jelentése észtercsoport. A (II) általános képletű vegyületekben levő észter-csoport szerves vagy szervetlen savval képezett sója alakjában is jelen lehet. így felhasználhatjuk az észternek toluolszulfonsavval, naftalinszulfonsawal, tetralinszulfonsavval, sósavval stb. képezett sóját. A (III) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával történő reagáltatás után az észter-csoportot szokásos módszerekkel (pl. katalitikus redukció vagy hidrolízis) lehasíthatjuk. Ezt a lépést olyan enyhe körülmények között kell elvégeznünk, hogy a penicillin-gyűrű /3-laktám-gyűrűje ne szenvedjen változást. A (III) általános képletű vegyületet önmagában, sója vagy reakcióképes származéka alakjában alkalmazhatjuk. A (III) általános képletű vegyületek sóiként pl. alkálifémsókat, alkáliföldfémsókat, ammóniával vagy szerves bázisokkal (pl. trimetilaminnal, trietilaminnal, diciklohexilaminnal) képezett sókat alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékaként pl. savhalogenideket, savanhidrideket, azolidokat, savazidokat vagy aktív észtereket alkalmazhatunk. A savhalogenidek közül legelőnyösebben savkloridokat alkalmazhatunk. A savanhidridek vegyes és szimmetrikus savanhidridek lehetnek (pl. toluolszulfonsavval, alkilszénsavakkal és alifás karbonsavakkal pl. pivalinsawal képezett vegyes anhidridek). Az azolidok példáiként az imidazollal, dimetilpirazollal, triazollal, tetrazollal stb. képezett azolidokat említjük meg. Aktív észterként pl. p-nitro-fenollal, pentaklórfenollal, p-nitro-tiofenollal, N,N'-dimetil-hidroxilaminnal, l-hidroxi-2(lH)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel képezett aktív észtereket alkalmazhatunk. Amennyiben Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát alkalmazzuk, a hidroxil- illetve merkapto-csoportot az ilyen típusú reakcióknál használatos bármely védő-csoporttal megvédhetjük. A (IV) általános képletű vegyes anhidrideket (mely C C-C képletben Aj,, I ' és X jelentése a fent ^-C r-"~ B •3
