170505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzo [4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofénszármazékok előállítására

3 170505 4 metilcsoport. R2

előnyösen hidrogénatomot jelent. Az R2 szubsztituens által képviselt kevés szénatomos alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz, és elsősorban metil- vagy etilcsoport. Előnyös, ha R3 és R4 együtt oxigénatomot képviselnek, és n értéke előnyösen 2. Egy II általános képletű vegyületnek egy III általános képletű vegyülettel az a) szakasz szerint való reagáltatását előnyösen savas kondenzálószer jelenlétében végezzük. Az eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a reakciót például egy Lewis-sav jelenlétében iners szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, mint amilyen a metilénklorid vagy tetraklóretán, vagy széndiszulfidban, a Friedel-Crafts-reakció körülményei között hajtjuk végre. Lewis-savként például alumínium(III)-kloridot vagy ón(IV)kloridot alkalmazhatunk. A II általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyülettel erős ásványi sav, például polifoszforsav vagy foszforsav jelenlétében, adott esetben iners szerves oldószer, többek között egy szénhidrogén, például benzol, toluol, xilol vagy s tetralin hozzáadásával is reagáltathatjuk. Ha az átalakulás Lewis-sav jelenlétében megy végbe, akkor a reakció előnyösen szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja között végezhető, és időtartama 5 perctől 24 óráig terjedhet. Erős ásványi sav jelenlétében való reagáltatás esetén a hőmérséklet 50 és 150C° között lehet, és a reakció időtartama 30 perctől 24 óráig terjedhet. Erős ásványi sav jelenlétében való reagáltatás esetén a -COOR'2 általános képletű észtercsoportot ugyanakkor hidrolizáljuk, és ezáltal la általános képletű vegyületet kapunk. Az Ib általános képletű észterek az észterhasítás szokásos módszereivel hidrolizálhatók. A hidrolízist például bázis, többek között alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid jelenlétében vagy savas katalizátor, például ásványi sav, mint amilyen a sósav vagy a kénsav, vagy szerves szulfonsav jelenlétében szobahőmérséklet és 100 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben iners, vízzel elegyíthető szerves oldószer hozzáadásával végezzük. Előnyösen alkalikus közegben, például legalább egy egyenértéknyi alkálifémhidroxidot tartalmazó vizes oldatban, szobahőmérsékleten vagy ennél kissé magasabb hőmérsékleten hidrolizálunk. Adott esetben hozzáadandó szerves oldószerként például kevés szénatomos alkoholokat, acetont vagy ciklusos étert, mint amilyen a tetrahidrofurán vagy dioxán, alkalmazhatunk. A reakciókeverékből az I általános képletű vegyületeket ismert módon különíthetjük el, és ismert módszerekkel tisztíthatjuk. Az la általános képletű savakat kívánság esetén sókká alakíthatjuk, és a sókból a savakat felszabadíthatjuk. A Ha általános képletű kiindulási vegyületeket - ebben a képletben Rí és A a fenti jelentésűek -például úgy állíthatjuk elő, hogy egy Hb általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rj és A a fenti jelentésűek — redukálunk. A redukciót például Clemmensen szerint hajtjuk végre amalgámozott cinkkel és sósavval, vagy ha A etiléncsoportot jelent, a IIb általános képletű vegyületet nátriummal és alkohollal reagáltatjuk. 5 Az I általános képletű vegyületeknek és farmakológiailag elviselhető sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. Állatkísérletekben megállapítható, hogy 10 gyulladásellenes hatásuk van. A karragén-ödéma-próbában a patkányok mancsán előidézett ödémát testsúlykilogrammonként 5-100 mg új vegyület beadása által csökkentjük, és a szubkrónikus granulómazacskó-próbában testsúlykilogrammonként 15 20-100 mg beadása által a gyulladást gátoljuk. Ezeknek a hatásoknak az alapján ezek a vegyületek a gyulladásos, illetve ödémás izzadmányok gátlására, gyulladásellenes szerekként használhatók. 20 Az alkalmazandó adag természetesen a vegyület fajtájától, a beadás módjától és a kezelendő állapottól függ. Általában testsúlykilogrammonkénti 5-100 mg adaggal kielégítő eredmények érhetők el. Ez a mennyiség szükség esetén 2-4 részre osztva 25 vagy késleltetett hatású alakban is beadható. Nagyobb emlősök kezelésére a napi adag 100-1000 mg lehet. Perorális beadásra például az egyes adag a szilárd vagy folyékony vivőanyagokon kívül 25-500 mg I általános képletű vegyületet 30 tartalmazhat. Az I általános képletű vegyületeknek izületi gyulladást gátló hatásuk is van. így például a patkányokkal végzett Freund-adjuváns izületigyulla-35 dás lappangási idő kísérletben testsúlykilogrammonkénti 30-100 mg adag duzzadásgátló hatásúnak bizonyult. Izületi gyulladást gátló hatásuk alapján a talál-40 mány szerinti vegyületek izületi gyulladás és reumás megbetegedések megelőzésére és kezelésére használhatók. Az alkalmazandó adag természetszerűen a vegyület fajtájától, a beadás módjától és a kezelendő állapottól függ. Általában testsúlyki-45 logrammonkénti 30-100 mg adagokkal kielégítő eredmények érhetők el. Ez a mennyiség szükség esetén 2-4 részre osztva vagy késleltetett hatású alakban is beadható. Nagyobb emlősök kezelésére a napi adag 100-1000 mg lehet. Perorális beadásra 50 például az egyes adag a szilárd vagy folyékony vívőanyagon kívül 25—500 mg I általános képletű vegyületet tartalmazhat. Különösen előnyösnek bizonyult a 4-(9,10-dihidro-4-oxo-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-2-il)-4-oxo-vajsav és sói. 55 A találmány szerinti új vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető sóikat egymagukban vagy alkalmas gyógyszerkészítmények alakjában farmakológiailag közömbös hatású segédanyagokkal 60 együtt adhatjuk be. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban-ad-65 juk meg. 2