170502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-hidroximetil- tiazol- származékok savaddiciós sóinak előállítására

3 170502 4 lános képletű hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását is ismerteti. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 5-hidroximetil-tiazol-származékok — ahol R jelentése 2-4 szénatomos alkil-csoport, és R' jelentése hidrogénatom savaddíciós sóinak előállítására. E vegyületekben R és R' előnyös jelentései megegyeznek a korábban közöltekkel. A találmány szerinti eljárással előnyösen az (I) általános képletű vegyületek erős savakkal képezett addíciós sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek erős savakkal képezett addíciós sói közül példaként az ásványi savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, salétromsavval, kénsawal és foszforsavval, továbbá a szerves savakkal, elsősorban alkil-monoszulfonsavakkal (így metánszulfonsawal, etánszulfonsawal vagy propánszulfonsawal), alkil-diszulfonsavakkal (így metándiszulfonsawal, aß-etándiszulfonjawal vagy aj3-propándiszulfonsavval), aril-monoszulfonsavakkal (így benzolszulfonsavval) és aril-diszulfonsavakkal képezett sókat említjük meg. A találmány szerinti eljárással előnyösen (i) az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol R jelentése a fenti) erős savakkal képezett addíciós sóit, (ii) az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, erős savakkal képezett addíciós sóit, illetve (iii) a 2-etil-5-hidroximetil-tiazol erős savakkal, célszerűen aj3-etándiszulfonsawal képezett addíciós sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket savakkal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például etilacetátban, kloroformban vagy metilénkloridban hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (I) általános képletű vegyületeket a 167 955 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított termékek igen értékes farmakológiai aktivitással rendelkeznek. E vegyületek rendkívül kedvező antilipolitikus hatást, továbbá igen hosszan tartó értágító hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói az (I) általános képletű szabad bázisokkal összehasonlítva számos előnyös sajátsággal rendelkeznek. A savaddíciós sók kristályos állapotban elkülöníthető, szilárd, vízben oldható anyagok, ezzel szemben a szabad bázisok rendszerint folyékony halmazállapotúak és vízben kevéssé oldódnak. Az a tény, hogy a találmány szerinti eljárással előállított savaddíciós sók az (I) általános képletű szabad bázisoknál könnyebben tisztíthatók és oldhatók, ipari és gyógyászati szempontból egyaránt komoly előnyt jelent. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a szilárd anyagok lényegesen kedvezőbben használhatók fel gyógyszerkészítéshez, mint a folyadékok. 5 Folyékony hatóanyagokból kiindulva például lényegesen nehezebb tablettás készítményeket előálh'tani, mint szilárd vegyületekből, az előbbi esetben ugyanis sokféle és nagy mennyiségű segédanyagot kell a tablettás készítményhez keverni, ami 10 növeli a tabletta súlyát és méretét. Az is nyilvánvaló, hogy vízben kevéssé oldódó folyékony hatóanyagokból - köztük az (I) általános képletű szabad bázisokból - lényegesen nehe-15 zebben lehet injektálható készítményeket előálh'tani, mint vízben jól oldódó szilárd vegyületekből. Az előbbi esetben ugyanis hordozóanyagként nem-vizes oldószereket kell felhasználni, és az ilyen típusú készítmények a gyógyászati felhasználás során lé-20 nyegesen nehezebben kezelhetők, mint a vizes injektálható oldatok. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit tehát igen előnyö-25 sen használhatjuk fel gyógyászati készítmények előállításához. Különösen előnyösnek bizonyultak a 2-etil-5-hidroximetil-tiazol erős, gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett addíciós sói, e vegyületek közül kiemelkedően előnyös a 2-etil-5-hidroxi-30 metil-tiazol-a^-etándiszulfonát. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a humán gyógyászatban elsősorban az akut és krónikus hiperli-35 pémia, az érelmeszesedés-okozta szívelégtelenségek, a krónikus anginás állapotok és a funkcionális zavarok okozta magas vérnyomás kezelésére használhatjuk fel. A kezeléshez szükséges hatóanyagmennyiség az *° adott vegyület jellegétől, a kezelendő beteg állapotától és a panaszok típusától függően változik. A hatóanyagokat felnőtteknek körülbelül 0,1 -- 2,5 g-os napi dózisban adhatjuk be. 45 Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható, szilárd vagy folyékony kom-50 pozíciók, például tabletták, drazsék, zselatin-kapszulák, granulátumok, kúpok vagy injektálható készítmények lehetnek. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kí-55 vül szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy segédanyagokat, például talkumot, gumi arabicumot, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem-vizes folyékony hordozóanyagokat, növényi vagy állati zsírokat, pa-60 raff in-származékokat, glikolokat, nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és/vagy tartósítószereket tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen 65 ismertetjük. 2