170500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxatino- [1,4] [2,3-c] pirrolszármazékok előállítására

3 170500 4 b) Egy VI általános képletű piperazint -ebben a képletben, R a fenti jelentésű- egy VII általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk - ebben a képletben A a fenti jelentésű, és Ar adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent —. A reakciót általában szerves oldószerben,, például acetonitrilben vagy dimetilformamidban 0 és 50 C° között végezhetjük. A VII általános képletű vegyes karbonátot egy VIII általános képletű klórformiát - ebben a képletben Ar a fenti jelentésű - és egy III általános képletű oxatiino[l,4] [2,3-c]pirrol-származék reakciójával állíthatjuk elő. A kapott I általános képletű új vegyületeket kívánt esetben fizikai módszerekkel, például desztillációval, kristályosítással vagy kromatografálással vagy kémiai módszerekkel, például sóképzéssel, ezek kristályosításával, majd savas közegben való megbontásával tisztíthatjuk, az utóbbi műveletnél a só anionjának minó'sége közömbös, az egyetlen feltétel, hogy jól definiált és könnyen kristályosítható legyen. A savaddíciós sók előállítására a vegyületeket alkalmas oldószerben egy savval reagáltatjuk, szerves oldószerként például alkoholokat, étereket, ketonokat vagy klórozott oldószereket használhatunk, és a kapott sót az oldat bepárlása után szűréssel vagy dekantálással különíthetjük el. A találmány szerint előállított új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen hatásosak mint nyugtatószerek, görcsoldók, izomelernyesztők és bódítószerek. Egereken végzett állatkísérletekben a vegyület 0,1-100 mg/kg peroráis adagban különösen a következő vizsgálatokban bizonyultak hatásosnak: elektromos ütésvizsgálat Tedeschi és munkatársai módszere szerint [J. Pharmacol., 125, 28 (1959)], pentatetrazol-görcs Everett és Richards módszere szerint [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)], szupramaximáis elektrosokk Swinyard és munkatársai szerint [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)], sztrichnin-mortalitás vizsgálat F. Barzaghi és munkatársai módszere szerint [Arzneimittelforschung, 23 683 (1973)]. Toxicitásuk (LDso) egereken perorálisan meghatározva 900 mg/kg vagy több. Gyógyászati felhasználásra a vegyületeket bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só, vagy az alkalmazott adagban nem-toxikus só alakjában használhatjuk. A gyógyászatilag elfogadható sók közül megemlíthetjük az ásványi savakkal alkotott sókat, például hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, vagy szerves savakkal alkotott sókat, például acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, tartarátokat, teofillin-acetátokat, szalicúátokat, fenolftalinátokat, metilén-bisz-j3-oxinaftoátokat vagy a savak szubsztituált származékait. Különösen jelentősek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A adott esetben halogénatommal, metil-, metoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-, 2-piridil-, 3-piridazinil-, 2-kinolil- vagy 1,8-naftmdin-2-il-csoportot és R metil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoportot jelent. Különösen hatásosak azok az I általános képletű 5 vegyületek, amelyei '"'pletében A klóratommal, metil-, vagy metoxicsi^ orttal szubsztituált 2-piridil-, 2-kinolil- vagy 1,8-naftiridin- 2-il-csoportöt és R metil- vagy allilcsoportot képvisel, nevezetesen a következők: 10 6<7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-5-(4-metil-l-piperazinil-karboniloxi)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino[ 1,4] [2,3-c]pirrol, 15 6-(7-klór-2-kinolinil)-5-(4-metil-1 -piperazinil-karboniloxi)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino[l,4] [2,3-c]pirrol, 6-(5-klór-2-piridil)-5-(4-metil-l-piperazinil-karboniloxi)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-20 -oxatiino[l,4] [2,3-c]pirrol, 6-(5-metil-2-piridil)-5-(4-metil-l-piperazinil-karboniloxi)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxantiino[l,4] [2,3-c]pirrol, 6-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-5-(4-metil-l -25 -piperazinil-karboniloxi)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxantiino[l,4] [2,3-c] pirrol, 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-ü)-5<4-allil-l-piperazinil-karboniloxi)-7-oxo-2,3,6,7-30 -tetrahidro-5H-oxantiino[l,4] [2,3-c] pirrol. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-35 -fokban adjuk meg. 1. példa 5,12 g 6-(5-klór-2-piridil)-5-hidroxi-7-oxo-2,3,6,7-40 -tetrahidro-5H-oxatiino[l,4][2,3-c]pirrol és 10,7 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin 90 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 10,1 ml trietilamint, majd 45 ml piridint. Ezután a reakciókeveréket 2 óra 15 percig 50°-on melegítjük. Le-45 hűlés után a kapott oldatot 500 ml víz és 100 ml metilénklorid elegyébe öntjük. A vizes réteget leöntjük, és 2 ízben 50 ml metilénkloriddal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 2 ízben 100 ml vízzel, 1 ízben 100 ml n nátriumkarbonát-oldattal, és 50 2 ízben 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 70 ml acetonitrilből átkristályosítva 4,6 g 6-(5-klór-2-piridil)-5-- (4 - m etil-1 -piperazinil-karboniloxi)-7-oxo-2,3,6,7-tet-55 rahidro-5H-oxatiino[l,4] [2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 193°. A 6<5-klór-2-piridil)-5-hidroxi-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino[l,4] [2,3-c]pirrolt úgy állíthatjuk elő, hogy 1,24 g káliumbórhidridet hozzáadunk 60 6,5 g 6<5-klór-2-piridil)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxantiino[l,4] [2,3-c]pirrol 40 ml metanollal készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket 35°-ra melegítjük, majd 10 perc múlva a reakciókeveréket lehűtjük és 300 ml vízbe öntjük. Az oldatlan ter-65 méket kiszűrjük, 3 ízben 30 ml vízzel, majd 2 ízben 2