170495. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás új 1,1-diszubszt oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin származékok előállítására
5 170495 6 egyúttal oldószerként is szolgálhat. Abban az esetben azonban, ha az acilezési folyamatban résztvevő komponensek reakcióképessége elegendő nagy, a folyamat kellő sebességgel megy végbe akkor is, ha vízmegkötőszer és savmegkötőszer hozzáadása nélkül dolgozunk. Az acilezési reakciót legtöbbször valamilyen oldószer jelenlétében folytatjuk le. Az acilezési reakció oldószerként szóbajöhet például magának az acilezőszernek, mint például a propionsavanhidridnek a feleslege, vagy például a savmegkötésre használt tercier szerves bázis, mint amilyen a piridin feleslege, de alkalmazhatunk bármely egyéb, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószert, mint amilyen például a dimetilformamid stb. A reakciót a nedvesség kizárásával folytatjuk le, lényeges, hogy az alkalmazott reagensek vízmentesek legyenek, ezért például abszolút piridint, abszolút dimetilformamidot stb. használunk. Az acilezési reakció hőmérséklete tág határok között változhat, és függ az alkalmazott kiindulási anyagoktól és az oldószertől, így 0 C°-tól egészen az oldószer forráspontjáig terjedhet. Előnyösen olyan hőmérséklettartományban dolgozunk, amely a szobahőmérséklettől körülbelül 100 C°-ig terjed. Az acilezési reakcióidő szintén tág határok között változhat, és függ az alkalmazott kiindulási anyagoktól és a reakció hőmérsékletétől, így például 10 perctől 6 napig is terjedhet. Az acilezési reakcióelegy feldolgozása a szokásos módokon történhet, például a reakcióelegy bepárlásával és meglúgosításával, vagy az elegy jégreöntésével, meglúgosításával, extrákciój ával, bepárlásával stb. A fenti feldolgozási módok során az (I) általános képletű bázis —mely képletben Rí jelentése az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoport vagy adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoü-csoport és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — a reakcióelegy bepárlását követő meglúgosításkor rendszerint kristályos alakban válik ki, mely könnyen szűrhető és kívánt esetben könnyen átkristályosítható, jól azonosítható termék. Abban az esetben, ha a lúgosítást követő esetleges extrakció során a bepárláskor olaj marad vissza, ez az olaj rendszerint nagyon könnyen kristályosítható a szerves kémiában gyakran használt oldószerekkel, például kis szénatomszámú alifás alkoholokkal, előnyösen például metanollal. A szilárd alakban kiváló porszerű terméket adott esetben átkristályosítással tisztíthatjuk. Az átkristályosítást, valamely alkalmas oldószerrel vagy oldószereleggyel végezhetjük. Ilyen oldószerek lehetnek például az alifás alkoholok, különösen a rövidszénláncú alkoholok, ezek vízzel alkotott elegyei, előnyösen a metanol vagy metanol-víz elegy stb. Az ily módon kristályos alakban előállított (I) általános képletű bázisok — mely képletben Rj és R2 jelentése a fenti — elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal. Ez az eredmény, valamint az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a mágneses magrezonancia értékek egyértelműen bizonyítja az (I) általános képletű vegyületeknek a mellékelt rajzon ábrázolt szerkezetét. Azok az (I) általános képletű vegyületek, mely képletben Rx jelentése az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoport vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxi-csoport-5 tal szubsztituált bezoil-csoport és R2 jelentése a fenti, hidrolízis útján átalakíthatók olyan (I) általános képletű vegyületekké, mely képletben RÍ jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a fenti. A hidrolízist a szerves kémiában általánosan ismert 10 módokon hajthatjuk végre, célszerűen valamilyen sav vagy bázis segítségével. Az (I) általános képletű vegyületeket — mely képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoil-csoport vagy adott esetben egy vagy 15 több 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkÜ-csoport — kívánt esetben valamilyen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ilyen savak lehetnek például 20 a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid, a foszforsav, a szerves karbonsavak, mint amilyen az ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, szalicilsav, benzoesav, 25 az alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, az arilszulfonsavak, mini amilyen a p-toluol-szulfonsav stb. Az (I) általános képletű vegyületek - mely képletben Rí és R2 jelentése a fenti — két aszimmet-30 rikus szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásban racém (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A találmány szerinti eljárás az optikai antipódok elkülönítésére is kiterjed. A vegyületek rezolválását ismert módon, például borkő-35 savval, dibenzoilborkősavval, kámforszulfonsawal végezhetjük, megtehetjük azonban azt is, hogy a (II) általános képletű vegyületek - mely képletben R2 jelentése a fenti — és a formaldehid vagy annak egy polimerizált származéka, előnyösen paraform-40 aldehid reakciójával előállított racém (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a fenti — rezolváljuk és az acilezési reakciót már az optikailag aktív termékekkel hajtjuk végre. 45 A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek -mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoport vagy adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-50 -csoporttal szubsztituált benzoil-csoport és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik értágító hatását azok néhány képviselőjén végzett, és az alábbiakban részletes ismertetésre kerülő farmakológiai 55 összehasonlító vizsgálatokkal és adatokkal igazoljuk. Altatott kutyán végzett vizsgálataink alapján a vegyületek jelentős értágító hatással rendelkeznek, amely főleg a végtag véráramlásának nagymértékű fokozódásában nyilvánul meg, de egyes vegyületek 60 az agyi véráramlást is hatásosan növelik. A fenti tekintélyes változásokhoz képest kisebb mértékű a vérnyomás átmeneti esése (1-2 per időre) és a szívfrekvencia fokozódása. A vizsgálatokat „chloralose-urathane"-nal narko-65 tizált kutyákon végeztük. A végtagi véráramlást és 3
