170487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acilezett prosztaglandin-karboxamid-származékok előállítására
23 170487 24 származó multipletteket 4,26-3,05 5-értéknél, a geminális dimetilcsoportoktól származó szingulettet 0,80 ő-értéknél és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,71-0,50 ő-értéknél. 23. példa 249 mg (0,403 mmól) a 22. példa szerint készített N-metánszulfonil-9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16,16-dimetil-5-cisz-13-transz-prosztadién-amidot 5 ml vegytiszta acetonban oldunk, az oldatot —20 C°-ra lehűtjük és nitrogénatmoszférában 0,202 ml Tones-reagenst adunk hozzá. A reakcióéi egyet 15 percig állni hagyjuk, majd a reakciót 0,202 ml izopropanol hozzáadásával leállítjuk. A keveréket hidegen 5 percig keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és koncentráljuk. 220 mg (88,4% kitermelés) N-metánszulfonil-9-oxo-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16,16-dimetil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk olaj alakjában, amit tisztítás nélkül használunk fel. 24. példa 220 mg (0,36 mmól) 23. példa szerinti N-metánszulfonil-9-oxo-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16,16-dimetil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot ecetsav-víz 65 : 35 keverékének 5 ml-ében feloldunk és az elegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd rotációs bepárlással koncentráljuk. Az így kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával szilikagélen (Maliin ckrodt CC-7) tisztítjuk, eluálószerként kloroform-etilacetát keverékeket használva. A kevésbé poláros szennyezések eluálása után viszkózus, színtelen olaj alakjában 73 mg (44,5% kitermelés) N-metánszulfonil-9-oxo-11 a,\ 5a-dihidroxi-l 6,16-dimetil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot kapunk. A kromatografált termék IR spektruma (CHC13 ) a karbonil-csoportoktól származó erős abszorpciót mutatott 1735 és 1720 cm"1 -nél, a transz-kettőskötéstől származó abszorpciót pedig 970 cm"' -nél. A termék NMR spektruma (CDC13) a transz-kettőskötéstől származó multiplettet mutatott 5,78-5,50 ő-értéknél, a cisz-kettőskötéstől származó multiplettet 5,50-5,20 5-értéknél, a -CHO- csoporttól származó multipletteket 4,29-3,70 5-értéknél, az -S02 CH 3 csoporttól származó szingulettet 3,27 5-értéknél, a geminális dimetilcsoportoktól származó szingulettet 0,86 ő-értéknél, és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,80-0,56 ő-értéknél. 25. példa 2,60 g (5,36 mmól) [(4-acetilamino-karbonil)-butil]-trifenilfoszfónium-bromidot 20 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk és ehhez az oldathoz cseppenként hozzáadjuk metilszulfinil-metid-nátrium 1,88 mólos dimetilszulfoxidos oldatának 5,45 ml-ét (10,22 mmól). Ehhez a vörös színű ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 250 mg (0,54 mmól) 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2ß-[4,4 -d imetil-3a<tetrahidropiran-2-iloxi)-transz-l-okten-il-il] -ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-félacetál 1,0 ml vízmentes 5 dimetilszulfoxiddal készített oldatát 5 perc alatt. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vizbe öntjük. A vizes oldatra etilacetátot rétegzünk, és az erélyesen kevert reakcióelegyet 10%-os, vizes sósavoldat hozzáadásával 10 3 pH-értékre savanyítjuk. A megsavanyított vizes réteget ezután etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Az így kapott nyers terméket oszlopkromatográfiával szilika-15 gélen (Baker „Analyzed" Reagent 60-200 mesh) tisztítjuk, eluálószerként benzol-kloroform keverékeit használva. A kevésbé poláros szennyezések eltávolítás után viszkózus, színtelen olaj alakjában 250 mg (78,5% kitermelés) N-acetil-9a-hidroxi-lla,15a-20 -b i sz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16,16-dimetil-5-cisz-13--transz-prosztadiénamidot kapunk. A kromatografált termék NMR spektruma (CDC13) I az -NH csoporttól származó szingulettet mutatott 25 9,3 6-értéknél, az olefin-protonoktól származó multiplettet 5,65-5,22 6-értéknél, az -OCHO-csoporttól származó széles szingulettet 4,65 5-értéknél, a -CHO- és CH2 0- csoportoktól származó multipletteket 4,20-3,20 értéknél, a -COCH3 30 csoporttól származó szingulettet 2,32 5-értéknél, a geminális dimetilcsoportoktól származó szingulettet 0,80 5-értéknél, és a maradék protonoktól származó multipletteket 2,69—0,61 ő-értéknél. 35 26. példa 250 mg (0,424 mmól) 25. példa szerinti N-acetil-9a-hidroxi-ll a,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-40 -16,16-dimetil-5-cisz-13-transz-prosztadiénamidot 7 ml vegytiszta acetonban oldunk, az oldatot —20C°-ra lehűtjük, és nitrogénatmoszférában 0,212 ml Jones-reagenst adunk hozzá cseppenként. 15 perc múlva a reakciót 0,212 ml izopropanol 45 hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet hidegen 10 percig keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer vízzel és egyszer telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. Színtelen 50 viszkózus olaj alakjában 226 mg (90,4% kitermelés) N - a ce t il -9-oxo-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16,16-dimetil-5-cisz-13- transz-prosztadiénamidot kapunk. A nyers terméket tisztítás nélkül használjuk fel. 27. példa 226 mg 26. példa szerinti N-acetil-9-oxo-lla,l5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16,16-dimetil-5-cisz-13-60 -transz-prosztadiénamidot ecetsav-víz 65 :35 keverékének 5,0 ml-ében oldjuk és az oldatot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd rotációs bepárlással bepároljuk. Az így kapott nyers olajat oszlopkromatográfiával szilikagé-65 len (Mallinckrodt CC-7) tisztítjuk, eluálószerként 12
