170468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz (2-metil-3-hidroxi- 5- vinil-piridil- 4- metil)- diszulfid előállítására

3 170468 4 csillapító és lázcsökkentő hatású vegyületek, mint az acetil-szalicilsav és számos újabb, még klinikai kipróbálás alatt álló ilyen hatású gyógyszer legtöbbnyire csak az akut szindrómák tüneti kezelése terén hatásos. Ennek következtében az utóbbi években újból élénkült az érdeklődés két régebbi ilyen hatású szer, az arany és a D-penicill-amin iránt, bár ismeretes, hogy ezek számottevő mellékhatásokat okozhatnak. Mindkét szer klinikai hatásosságát az újabb, alaposan ellenőrzött sokirányú klinikai vizsgálatok is megerősítették. Egyes reumatológusok véleménye szerint a D-penicill-aminhoz hasonló, de annál jobb hatású vegyület igen értékes fejlődést jelentene ezen a fontos gyógyászati területen. Nagyon jelentős haladást képvisel tehát az a felismerés, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új merkaptoalkil-piridin-származékok igen jó hatással rendelkeznek a rheumatoid arthritis ellen. A találmány szerinti eljárás terméke, a bisz(2--metil-3-hidroxi-5-vinil-piridil-4-metil)-diszulfid új, az irodalomban eddig le nem írt vegyület. Analóg, más szubsztituenseket tartalmazó és a piridin-gyűrű más helyzetében szubsztituált piridil-metil-diszulfid-származékok már ismeretesekké váltak, azonban ilyen vegyületek gyulladásgátló hatásáról az irodalom nem tett említést. így például a 157 146 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti a bisz(2--metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-piridil-5-metil)-diszulfidot és annak egy előállítási eljárását, a vegyületet azonban cerebrális elégtelenségből eredő kóros állapotok gyógykezelésére ajánlja. A találmány szerint előállítható új vegyület gyulladásgátló hatása például az ismert „adjuváns arthritis-gátlási teszt" módszerével - a patkányok lábán előidézett ödéma gátlásának mérése - vizsgálható. Ezzel a 'módszerrel a találmány szeiint előállított új vegyület .50 mg/kg orális adagban 42-51%-os„ 25 mg/kg adagban 34-58%-ös gátlási értékeket mutatott. ' A találmány szerinti eljárással előállítható (I) képletű vegyület és savaddíciós sói a gyógyászatban orális vagy parenterális úton, lokálisan, inhaláció útján (permet ill. spray alakjában) vagy • rektális úton alkalmazhatók. A gyógyászati' célokra alkalmas adagolási egységek és egyéb gyógyszerkészítmények a szokásos, nem toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagok és segédanyagok felhasználásával készíthetők. A „Parenterális" kifejezés értelmezése kiterjed- a szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intrasternális és intraartikuláris injekciók, valamint infúziós módszerek alakjában történő alkalmazásra. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) képletű vegyület mind az embergyógyászatban, mind pedig a melegvérű állatok (egér, patkány, kutya, macska, ló stb.) kezelésére egyaránt jó eredménnyel alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) képletű vegyületet illetőleg ennek savaddíciós sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények orális beadás céljaira például tabletták, drazsék, kemény vagy lágy kapszulákba kiszerelt készítmények, diszpergálható porok, szemcsézett készítmények, vizes vagy olajos szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixierek stb. alakjában készíthetők el. Az ilyen készítményeket a gyógyszerészeti illetőleg gyógyszergyártási technikában jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő, a készítmények egy vagy 5 több hatóanyag mellett segédanyagokat, mint édesítő, illatosító, színező és/vagy tartósító adalékokat is tartalmazhatnak, a megfelelő külső megjelenés és kellemes bevétel biztosítása céljából. A tablettákat nem toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfo-10 gadható vivőanyagok és hígítószerek, valamint egyéb segédanyagok felhasználásával készítjük, ezek példáiként a kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, kalcium-foszfát, nátrium-foszfát, tejcukor mint inert hígítószerek, továbbá a szemcsésítést és a 15 készítmény szétesését elősegítő adalékok, mint kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagok, mint keményítő, zselatin vagy akácia, valamint símítószerek, mint magnéziumsztearát, sztearinsav vagy talkum említhetők. A tablettákat bevonat nélkül, 20 vagy ismert módon, a tabletta szétesését és a gyomor-bélrendszerben való felszívódását késleltető bevonattal készíthetjük el, az utóbbiak késleltetett vagy elnyújtott hatású készítményekként is felhasználhatók. Ilyen, a hatás késleltetését ered-25 ményező anyagként például gliceril-monosztearát vagy gliceril-disztearát alkalmazható. Az orális beadásra szolgáló készítmények körébe tartoznak a kemény zselatinkapszulákba kiszerelt készítmények is, amelyek a hatóanyagot valamely 30 inert szilárd hígítószerrel, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal kevert alakban tartalmazhatják. Lágy zselatinkapszulákban a hatóanyag vizes vagy olajos közegben, például földidióolajjal, olívaolajjal vagy folyékony paraf-35 finnal készített oldat vagy emulzió alakjában lehet jelen. A vizes szuszpenziókban a hatóanyagot ilyen szuszpenziók készítésére alkalmas segédanyagok felhasználásával diszpergáljuk. Ilyen segédanyagként 40 szuszpendálószerek, például karboximetilcellulóz-nátrium, metilcellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, nátrium-alginát, polivinil-pirrolidon, tragantgyanta vagy akácia-gyanta, továbbá diszpergáló- vagy nedvesítőszerek, mint a természetben előforduló fosz-45 fatidok, például lecitin, továbbá zsírsavak alkilénoxidokkal készített kondenzációs termékei, például polioxietilén-sztearát vagy hosszúláncú alifás alkoholok etilénoxiddal képezett kondenzációs termékei, például heptadekaetilén-oxicetanol, részle-50 gesen észterezett zsírsavak etilénoxiddal képezett kondenzációs termékei, például polioxietilén-szorbit-monooleát, vagy pedig hexit-anhidridek zsírsavakkal képezett részleges észtereinek etilénoxiddal készített kondenzációs termékei, például polioxi-55 etílén-szorbitán-monooleát alkalmazhatók. Az így készített vizes szuszpenziók tartósítószereket, például p-hidroxi-benzoesav-etil- vagy n-propilésztert, továbbá színező és/vagy illatosító anyagokat, valamint édesítőszereket, például cukrot vagy szacha-60 rint is tartalmazhatnak. Az olajos szuszpenziókat például oly módon készíthetjük, hogy a hatóanyagot valamely növényi vagy ásványi olajban, mint földidióolajban, olívaolajban, szezámolajban, kókuszolajban vagy paraf-65 finolajban szuszpendáljuk. Az ilyen olajos szusz-2