170464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 7béta-(D-5-amino-5- karboxivaleramido)- 7-metoxi-cef-3- em-4- karbonsav-származékok előállítására

11 170464 12 vat kapunk, amely a kiindulóanyag biológiai aktivitásának csupán egytized részét mutatja. Az említett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálatokat ,Analtech silica gel G.F." 250 mm vastagságú szilikagél-lemezeken végeztük, felső fázisként 5 n-butanol - ecetsav - víz 4:1:4 rendszert alkalmazunk. A termék ibolyántúli fluoreszcencia útján kimutatott Rf-értéke 0,54, a ninhidrin-reakció negatív. A kiindulóanyag Rf-értéke 0,1 volt és az anyag pozitív ninhidrin-reakciót mutatott. 10 A fenti módon kapott 7/3-(D-5-N-terc-butoxikarbonilamino-5-karboxivaleramido)-3-(karbamoiloximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav terc.-butoxikarbonil-védőcsoportjának eltávolítása céljából a termék 10 mg mintáját 0,2 ml trifluorecetsavban oldjuk és 15 az oldatot szobahőmérsékleten 5 percig állni hagyjuk, ezután — ugyancsak szobahőmérsékleten - bepároljuk szárazra. E termék a fent leírt módon végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során egyetlen foltot adott, 0,1 Rf

-értékkel, amely pozi- 20 tív ninhidrin-reakciót és ibolyántúli fluoreszcenciát mutatott. B) 7j3-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3--(4-metiltiazol-2-il-merkaptometil)-7- 25 -metoxi-cef-3-em-4-karbonsav 100 mg 70-(D-5-N-terc.butoxikarbonilamino-5-- k a rboxivaleramido)-3-(karbamoiloximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat 5 ml 0,5 mólos, 7 pH-értékű puffer-oldatban (3,5 g nátriumdihidrogénfoszfát és 3,4 g dinátriumfoszfát 100 ml vízben) 50 mg 2-merkapto-4-metiltiazol hozzáadásával 8 percig melegítünk 95 C° hőmérsékleten. Ily módon 7(3-(D-5-N-terc.butoxika rbonilamido-5-karboxivaleramido)-3-- (4 - m e t i l-tiazol-2-il-merkaptometil)-7-metoxi-cef-3--em-4-karbonsavat kapunk, ezt 0,2 ml trifluorecetsawal kezeljük és így 7/3-(D-5-amino-5-karboxivalera m ido)-3-(4-metiltiazol-2-il-merkaptometii)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavhoz jutunk. Ezt a terméket az alábbi adatok jellemzik: Vékonyréteg-kromatográfia: 25%-os vizes acetonitrilben, cellulóz-lemezen Rf

-érték 0,6, a 842A antibiotikum dinátrium-sójának Rf-értéke ugyanilyen körülmények között 0,3. Ibolyántúli színkép: Xmax

269 millimikron, molekuláris kioltási együttható kb. 2000 (elméleti érték: 8000). Infravörös színkép: nujolban abszorbció 1780 cm"

1 értéknél (béta-laktám-gyűrű jelenlétét mutatja). A termék pozitív ninhidrin-próbát mutat, ami egy alfa-amino-adipoil-oldallánc jelenlétét mutatja. Biológiai értékmérés: a termék különféle mikroorganizmusokkal szemben az alábbi táblázatban megadott átmérőjű gátlási zónákat mutat a szokásos korong-módszerre] vizsgálva, 100 mcg/ml koncentrációban: Mikroorganizmus A 842A dinátrium-sója (100 mcg/ml) 7j3-(D-5 -amino-5 -karboxivaleramido)-3-(4-metiltiazol-2-il-merkaptometil)-7-metoxi-cef-3-em4-karbonsav (100 mcg/ml) 22 18 23 13,5 14 20 Pseudomonas stützen MB-1231 Escherichia coli W-MB-60 Vibrio percolans MB-1272 Az alábbi példák a találmány szerinti eljárással 45 előállított új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját szemléltetik: A) Tablettázott készítmények előállítása: Az alábbi anyagokat alkalmazzuk tablettánként: 50 keményítőt tartalmazó 15%-os csirizzel összegyúrjuk és szitán átnyomva szemcsésítjük. A 45 Cc hőmérsékleten megszárított szemcsés anyagot egy 16-os finomságú szitán átnyomjuk, majd hozzákeverjük a kukoricakeményítő fennmaradóit részét és a magnéziumsztearátot, majd ebből a keverékből kb. 6 mm átmérőjű és 800 mg egyenkinti súlyú és 125 mg hatóanyagtartalmú tablettákat sajtolunk. 7j3-(D-5-amino-karboxivaleramido)-3--(azidometil)-7-metoxi-cef-3-em-55 -4-karbonsav 125 mg kukoricakéményítő, gyógyszerkönyvi minőségben 6 mg dikalciumfoszfát, gyógyszerkönyvi minőségben 192 mg 60 tejcukor 190 mg A hatóanyagot összekeverjük a dikalciumfoszfáttal, a tejcukorral és a keményítő fenti mennyiségének kb. felével. A keveréket 6 mg kukorica- 65 B) Ampullánként 500 mg hatóanyagot tartalmazó, parenterális beadásra alkalmas oldat készítése: Ampullánként az alábbi anyagmennyiségeket alkalmazzuk: 7(3-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3-(karbamoil-oximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav 500 mg steril víz, injekció céljaira alkalmas minőségben 2 mg 6