170464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 7béta-(D-5-amino-5- karboxivaleramido)- 7-metoxi-cef-3- em-4- karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. III. 10. (ME-1555) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1970. XII. 09. (96594) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. II. 28. 170464 Nemzetközi osztályozás: C07D 501/22, 501/24, 501/38, 501/32, 501/44 Feltalálók: Stapley Edward Olley vegyész, Metuchen, New Yersey, Amerikai Egyesült Államok, Mata Justo Martinez vegyész, Madrid, Spanyolország Tulajdonos: MERCK and Co., Inc., Rahway, New Yersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-helyettesített 7j3-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány új, antibiotikus hatású 3-helyettesített 7/3-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására vonatkozik. Ezeket az ugyancsak új „842A" antibiotikumból, a Streptomyces lactamdurans NRRL 3802 törzs vizes tápközegben történő aerob fermentációja útján előállított 7ß-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3-(karbamoiloximetil)-7-metoxi-cef-3--em-4-karbonsavból állítjuk elő, a 3-helyzetű oldallánc kémiai módszerekkel történő átalakítása útján. Ezek az új vegyületek szerkezetileg rokonok az ismert cefalosporinsorbeli vegyületekkel, például a 810 196 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírt és ,,C-cefalosporin" triviális néven ismert 7-(D- 5 - a m i n o - 5-karboxivaleramido)-3-acetoximetil-cef-3--em-4-karbonsavval. Az ismert C-cefalosporin azonban a 7-helyzetben csupán egy D-5-amino-5-karboxi-valeramido-csoportot tartalmaz, a találmány szerinti új vegyületek viszont az említett csoport mellett egy 7-metoxi-helyettesítőt is tartalmaznak, továbbá míg a C-cefalosporin a gyűrű 3-helyzetében acetoximetil-csoporttal van helyettesítve, az új vegyületek ezen a helyen az acetoximetil-csoport helyett más helyettesítőket tartalmaznak. Az ilyen helyettesítők példáiként a metil-, heterociklusos csoporttal helyettesített tiometil-, tiouronium-metil-, azidometil-és aminometil-csoportok említhetők. A 7-helyzetben metoxi-helyettesítőt tartalmazó cefalosporin-analógok eddig nem voltak ismeretesek, ilyen 7-metoxi-származékokat először a jelen 10 15 20 25 30 találmányunkkal azonos elsőbbségű 163 588 számú magyar szabadalmunk leírása ismertetett. Ugyanez a szabadalmi leírás ismerteti az ilyen 7-metoxi-származékoknak z eddig ismert cefalosporin-származékokkal szembeni előnyeit is. A jelen találmány a 163 588 számú magyar szabadalmunk szerinti találmány továbbfejlesztése, további hasonló előnyös tulajdonságú 7-metoxi-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel jellemezhetők, e képletben R hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-gyökkel helyettesített tiazolil-, mint 4-metiltiazol-2-il-csoportot, tiourónium-csoportot, azido-csoportot vagy amino-csoportot képvisel. Ezeknek az új (I) általános képletű 3-helyettesített 7/3-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékoknak az előállítása az (Ib) képletű 70-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-3-(karbamoiloximetil)-7-metoxi-cef-3-em4-karbonsavból (842A antibiotikum, 163 588 számú magyar szabadalmi leírás) kiindulva, oly kémiai módszerekkel történik, amelyekkel a 842A antibiotikum-3-karbamoiloxi-csoportját különféle más helyettesítőkre cserélhetjük ki. Általában az ilyen kicserélési vagy helyettesítési reakciók egyszerűen oly módon folytathatók le, hogy a 842A antibiotikumot valamely olyan reagenssel kezeljük, amely a molekulában jelenlevő 3-karbamoiloxi-csoportnak az (I) általános képlet R 170464