170452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált benzoxazolszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. X. 22. Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1973. X. 23. (49260/73) Közzététel napja: 1976. X. 28. Megjelent: 1978.1.31. (LI-265) 170452 Nemzetköri osztályozás: C07D 263/56 Feltalálók: Evans Delme tudományos kutató, Chalfont st. Peter, Buckinghamshire, Dunwell David William tudományos kutató, Camberley, Surrey, Hicks Terence Alan tudományos kutató, Farnborough, Hampshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: Lilly Industries Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás diszubsztituált benzoxázol-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új, értékes farmakológiai tulajdonságokat mutató benzoxázol-származékok. valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított új vegyületek felhasz- 5 nálhatók kiindulási anyagként is, további, farmakológiai' szempontból értékes vegyületek előállítására. A találmány szerint előállítható új benzoxazol-származékok a csatolt rajz szerinti (II) általános 10 képlettel jellemezhetők, e képletben a CHR2 -COOH csoport a benzoxazol-gyűrűrendszer 5- vagy 6-helyzetében áll, R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R5 pedig hidrogénatomot vagy egy vagy két halogénatomot képvisel. 15 A fenti értíkes farmakológiai tulajdonságokat, főként fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és/vagy gyulladásgátló tulajdonságokat mutató új vegyületekhez szerkezetileg hasonló, de a 2-helyzetben nem benzil-, hanem fenilcsoporttal helyettesített 20 benzoxazol-származékokat a 2 037 486 számú francia szabadalmi leírás antioxidáns szerekként ismertette. A fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly 25 módon állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R2 és R s jelentése, valamint a -CHR2 -Z oldallánc helyzete megegyezik a fentivel, Z pedig nitril-, észter- vagy karboxilát-csoportot képvisel - hidrolizálunk. 30 A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként felhasználható (V) általános képletű 2-benzil-benzoxazolil-ecetsav- illetőleg -prppionsav-származé: kokat a megfelelő 3-amino-4-hidroxi-fenil-ecetsavilletőleg -propionsav-származékból állíthatjuk elő a megfelelő fenil-ecetsav-származékkal történő ciklizálás útján, amint ezt e leírásnak a kiindulási vegyületek előállítására vonatkozó példái részletesen ismertetik. Az említett 3-amino-4-hidroxi-fenil-propionsav-, illetve -ecetsav-származék kiindulási vegyületeket a megfelelő nitrovegyületek redukálása útján állíthatjuk elő, e nitrovegyületek viszont ismert (vagy az ismertekkel egyező módon könnyen előállítható) kiindulási anyagokból a csatolt rajz szerinti (B) reakció-vázlatban szemléltetett eljárással állíthatók elő e reakció-vázlat általános képleteiben R1 hidrogénatomot, R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R' szabad vagy funkcionálisan módosított karboxilcsoportot, Hal pedig valamely halogénatomot képvisel. A (B) reakció-vázlatban szemléltetett első, (a) reakciólépést a kiindulási vegyület diazotálásával, majd a kapott diazóniumsó híg kénsavval való kezelésével folytatjuk le. A (b) reakciólépést nitrálással hajtjuk végre, például oly módon, hogy a nitril jégecetes oldatához salétromsavat adunk. A (c) reakciólépést a szokásos módon lefolytatott halogénezési művelettel, például klór, szulfuril-klorid, bróm vagy N-bróm-szukcinimid alkalmazásával, 1704S?
