170435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinil-benzimidazolinon- származékok előállítására

19 170435 20 éjszakán át keverjük és forraljuk visszafolyatás és vízelválasztó alkalmazása közben. A reakcióelegyet - ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá és szétválasztjuk a fázisokat. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és "bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5% metanol-tartalmú triklŐTmetánt alkalmazva. A tiszta frakciókat egyesijük és élpárologta^uk az eluáliószert. A maradékot átkristáyosítjuk 4-metil-2-pentarronból, és így kapunk i»2 rész 5 -ki ó r -1,3 - d ihidro-1 -/1 -[4-fenil-4-(3Xrifluoríhetil-fenil)- butil]-4-piperidinil/-2H-benzimidazol-2*on-hidrátot. Op.: 114,9C°. 23. példa 7 rész l-klór-4,4-bisz(4-fluor-fenil)-bután* 5,5 rész 5-klór-l,3-dihidro-l-(2-metil-4-piperidinil)- 2H-benzimidazol-2-on, 6,4 rész nátrium-karbonát, 0,2 rész kálium-jodid és 160 rész 4-metil-2-pentánon elegyét 36 órát keverjük és forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk és elválasztjuk a fázisokat. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot átalakítjuk sósavas sójává 2-propanol és 2,2'-oxi-bisz^propán elegy ében. A sót leszűrjük. A bázist a szokásos módon szabadítjuk fel, és toluollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5% metanol-tartalmú triklórmetánt alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és elpárologtatjuk az eluálószert. Az olajos maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk és így kapunk 0,5 rész 5-klór-l-/l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-metil-4- piperidinil/-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont. Op.: 171,1 C°. 24. példa 5,3 rész 5-klór-l,3-dihidro-l-(3-metil-4-piperidin)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 rész nátrium-karbonát, 0,2 kálium-jodid és 200 rész 4-metil-2-pentanon elegyét 30 percig keverjük, és forraljuk visszafolyatás és vízelválasztó alkalmazása közben. A reakcióelegyet lehűtjük, majd hozzáadunk 7 rész 1-klór-4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butánt, és tovább forraljuk visszafolyatás közben a reakcióelegyet 18 órán keresztül, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá s elválasztjuk a fázisokat. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékhoz toluolt adunk, majd híg sósav-oldattal savanyítunk. Erélyes rázogatás után dekantáljuk, majd eldobjuk a toluolos fázist. A vizes fázist a visszamaradó olajjal együtt ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a terméket toluollal újból extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5% metanol-tartalmú triklórmetánt alkalmazva. A tiszta frakciókat egyesítjük és elpárologtatjuk az eluálószert. A maradékot átkristályosítjuk 2,2'-oxi-bisz-propán és kismennyiségű 2-propanol elegyéből átkristályosítjuk, és így kapunk 2,8 rész 5-klór-l-/l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-3-metil-4-piperidinil|-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont. Op.: 141,7 C°. 25. példa 8,8 rész 5-klór-l-/l-[4,4-bisz<4-fluor-fenil)-butil]-4-piperidinil/-2-benzimidazolinon, 1 rész N,N,N-tri-. 5 metil-benzil-ammóniumhidroxid 40%-os metanolos oldat, valamint 135 rész tetrahidrofurán állandó keverésben tartott elegyéhez 8,6 rész 2-propénsav-metilészter 45 rész tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 45 C°-on. A csepegtetés befejeztével 10 50 C°-on éjszakán át folytatjuk a keverést, majd bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékhoz vizet adunk és a terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával 15 tisztítjuk, eluálószerként 5% metanol-tartalmú triklórmetánt alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 2,2'-oxi-bisz-propán és 2-propanol elegyéből átkristályosítjuk, és így kapunk 2,4 rész 20 5-klór-l-/l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]4-piperidinil/-1,3-dihidro-3-(j3-metoxikarbonil-etil)- 2H-benzimidazol-2-ont. Op.: 186,2 C°. 26. példa 7 rész l-klór-4,4-bisz(4-fluor-fenil)-bután, 5 rész 5-klór-l,3-dihidro-3-(2-oxo-propil)-l- (4-piperidinil)-30 -2H-benzimidazol-2-on, 6,4 rész nátrium-karbonát, 0,2 rész kálium-jodid és 160 rész 4-metil-2-pentanon elegyét 24 órát keverjük és forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, elválasztjuk a fázisokat. A szerves fázist 35 szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot még melegen elkeverjük 2,2'-oxi-bisz-propánnal. A felkevert keveréket forrón szűrjük „hyflo" szűrési segédanyag alkalmazásával, és a tiszta szűrletet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. 40 A kikristályosodott terméket leszűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk és így kapunk 2,8 rész 5-klór-l-/l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-piperidinil/-1,3-dihidro- 3-(2-oxo-propil)-2H-benzimidazol-2-ont. Op.: 175,3 C°. 27. példa 50 6,8 rész 5-klór-l,3-dihidro-3-benzil-l-(4-piperidi- nil)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 200 rész 4-metil-2-pentanon elegyét 30 percig keverjük és forraljuk visszafolyatás és vízelválasztó alkalmazása közben. Le-55 hűjés után a reakcióelegyhez 7 rész l-klór-4,4--bisz(4-fluor-fenil)-butánt adunk és a keverést és forralást visszafolyatás közben éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vizet adunk hozzá, elválasztjuk a fázisokat. A szerves fázist 60 szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot kétszer kristályosítjuk, egyszer 2,2'-oxi-bisz-propánból, majd 2-propanolból, és így kapunk 7,5 rész 5-klór-l-/l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4- piperidinil/-l,3-dihidro-3-benzil-2H-benzimidazol-2-ont. Op.: 65 141,5 C°. 10