170427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzil-pirimidin-származékok előállítására

19 170427 20 képezett elegyét 60 órán át 120C°-on keverjük. Ezután 1,2 liter vízzel hígítjuk és 2 x 2 liter etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 2 x 1 liter vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék metanolos átkristályosítása után 215-216 C°-on olvadó 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 8,1 g (0,15 mól) nátriummetilát és 21,0 g (0,15 mól) 0-morfolino-propionitril 100 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett oldatát keverés közben 60C°-on 10 perc alatt 18,1 g (0,1 mól) 4-amino-3,5-dimetoxi-benzaldehid és 50 ml vízmentes dimetilszulfoxid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át 60C°-on keverjük, majd 1,5 liter vízbe öntjük és a kiváló terméket 2 x 1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 500 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot (35 g) 40 ml alkohollal eldörzsöljük és 4C°-on 2 órán át állni hagyjuk, majd a kiváló a-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzü)-4-morfolino-akrilnitrilt leszűrjük, kevés jéghideg alkohollal mossuk és szárítjuk. Op.: 128-129 C°. 12. példa 1,3 g nátriumnak 200 ml vízmentes alkohollal képezett oldatát 10,3 g guanidin-karbonáttal és 5 g 4 - a mi no - 3,5-dimetoxi-a-(etoximetil)-f ahéj savnitrillel elegyítjük és 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása niellett forraljuk. A reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, majd az alkoholt vákuumban eltávolítjuk és 2 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldhatatlan anyagot elválasztjuk és nem használjuk fel. Az etilacetátos fázisokat 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3: 1 arányú etilacetát --metanol elegyből 90 g kovasavgélen (Merck) kromatografáljuk és 3:1 arányú metanol-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirirnidin olvadáspontja 215-216 C° (metanolból). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4,6 g nátrium és 400 ml vízmentes alkohol oldatát 18,1 g 4-amino-3,5-dimetoxi-benzaldehiddel és 19,8 g 0-etoxi-propionitrillel elegyítjük, 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1,2 liter etilacetát és 300 ml víz elegyében való rázatással oldjuk. A fázisok szétválása után az etilacetátos réteget 300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1 kg kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1 :9 arányú etilacetát -—metilénklorid elegyet alkalmazunk. A kapott 4-amino-3,5-dimetoxi-a-(etoximetil)-fahéjsavnitril olvadáspontja 54-55 C° (alkohol-víz elegyből). 5 13. példa 1,84 g nátriumnak 200 ml vízmentes alkohollal képezett oldatát 14,4 g guanidin-karbonáttal és 8,9 g 4'-(3-anilino-2-ciano-allil)-2',6'-dimetoxi-form-10 aniliddel reagáltatjuk és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk és az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. A reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kikristályosodó 2,4-15 -diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidint szűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Op.: 215-216 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen 20 állíthatjuk elő: 18,1 g (0,1 mól) 4-amino-3,5-dimetoxi-benzaldehid és 210 ml 98%-os hangyasav 10C°-ra hűtött oldatát keverés közben 70 ml ecetsavanhidriddel 25 cseppenként elegyítjük olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 15 C° fölé ne emelkedjék. Az oldatot további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 80 ml vízzel elegyítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 2',6'-dimetoxi-4'-30 -formil-formanilidet vízzel mossuk és alkoholból átkristályosítjuk. Op.: 159-160 C°. 2,7 g nátriummetilát, 3,6 g (3-anilino-propionitril és 4,2 g 2',6'-dimetoxi-4'-formil-formanilid 30 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett elegyét 35 30 percen át 50C°-on keverjük. Az oldatot 500 ml vízbe öntjük és a képződő emulziót 2 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék 40 etilacetátos átkristályosítása után kapott 4'-(3-anilino-2-ciano-allil)-2',6'-dimetoxi-formanilid 186-187 C°-on olvad. 45 14. példa 2,75 g 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin és 50 ml metanol oldatát 10 ml In sósavval elegyítjük. A képződő csapadékot mele-50 gítés közben oldjuk és az oldatot vákuumban 60 C°-on kb. 20 ml-re bepároljuk. Az elegyet két órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kiváló 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin-hidrokloridot szűrjük, metanollal mossuk 55 és szárítjuk. Op.: 296 C° (bomlás). 15. példa 60 7 g 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)pirimidin-dihidroklorid 60 ml In sósav és 40 ml víz elegyét keverés és jéghűtés közben 1,52 g nátriumnitritnek 10 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. Az elegyet 30 percen át 0 C°-on keverjük, 65 majd 1,43 g nátriumazid és 20 ml víz oldatát adjuk 10