170427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzil-pirimidin-származékok előállítására

13 170427 14 extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 250 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 60 ml etilacetátban oldjuk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kikristályosodó 5 4- amino-«-(anillino-metilén)-3,5-dimetoxi-hidrofahéjsavnitrilt leszűrjük, kevés etilacetáttal mossuk és szárítjuk. Op.: 150-151 C°. 5. példa A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 360 mg nátrium és 100 ml vízmentes etanol oldatát 2,8 g guanidin-karbonáttal és 2,0 g 4-(3-ani-I ino-2-ciano-allu)-2,6-dimetoxi-karbanilsavetilészterrel 15 elegyítjük és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk és az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és kb. 200 ml 20 forrásban levő etanolban oldjuk. Az oldatot 100 g kovasavgélen (Merck) kromatografáljuk: az eluálást 1 : 1 arányú etanol-etilacetát eleggyel végezzük el. A kapott 2,4-diamino-5-(4-etoxikarbonilamino-3,5--dimetoxi-benzil)-pirimidin olvadáspontja 228 C° 25 (bomlás, etanolból). 30 12.0 g 4'-amino-3\5'-dimetosi-2-(metilszulfonil)-acetofenon és 100 ml vízmentes piridin 0 C°-ra hűtött oldatát keverés közben 5,06 ml klórhangyasav etilészterrel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd a piridint 35 vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml vízben felvesszük. A kiváló 2,6-dimetoxi-4-[(metilszulfonil)-acetil]-karbanilsavetilésztert szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Op.: 192-193 C°. 40 12.1 g 2,6-dimetoxi-4-[(metilszulfonil)-acetil]-karbanilsavetilészter és 5,3 g nátriumbórhidrid 150 ml etanollal képezett szuszpenzióját szobahőmérsékleten 70 órán át keverjük. Az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 150 ml vízzel ele- 45 gyítjük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kikristályosodó 4-[l-hidroxidomét ilszulfonil)-etil]-2,6-dimetoxi-karbanilsavetilésztert vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Op.: 168-170 C°. 50 4,42 g nátriummetilát, 5,1 g 0-anilino-propionitril és 10,0g 4-[l-hidroxi-2-(metilszulfonil)-etil]-2,6-dimetoxi-karbanilsavetilészter 150 ml djmetilszulfoxiddal képezett elegyét a nedvesség kizárása mellett 55 2 órán át 50 C°-on keverjük. Az oldatot 1,5 liter vízbe öntjük és a képződő szuszpenziót 2 x 1 liter etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 500 ml vízzel mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 60 maradékot 800 g kovasavgélen (Merck) kromatografáljuk és 3:1 arányú metilénklorid—etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott 4-(3-anilino-2-ciano-allil)-2,6-dimetoxi-karbanilsavetilészter olvadáspontja 150-151 C° (etanolból). 65 6. példa 1,04 g 4-[(2,4-diamino-5-pirimidinil)-metil]-2,6-dimetoxi-karbanilsavetilészter, 50 ml 4 n nátriumhidroxid-oldat és 50 ml etanol szuszpenzióját 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az anyag fokozatosan oldatba megy. Az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kikristályosodó 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidint leszűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Op.: 215-216 C°. 7. példa 1,5 g 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-6-klór-pirimidin és 15,5 ml jégecet oldatához 0,1 g higany(II)klorid, 2 ml víz oldatát és 1,5 g cinkport adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben. Az elegyet másnap forrón szűrjük, a cinkport 5 ml ecetsavval mossuk és az egyesített szűrleteket keverés közben 20C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 40 ml tömény ammóniához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 20 C°-on keverjük, a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. A kapott 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin 214C°-on olvad. Kitermelés: 0,95 g (71%). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 138 g 4-amino-3,5-dimetoxi-a-[(metilszulfonil)metilj-benzilalkohol és 250 ml dimetilszulfoxid oldatát 9,75 g nátriumamiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 75 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 liter vízbe öntjük. A képződő csapadékot 2 liter etilacetáttal extraháljuk, a vizes fázist 2 liter etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos fázisokat 2x1 liter vízzel ionmentesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban 40 C°-on szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 250 ml forró metanolban oldjuk, az oldatot 150 ml vízzel elegyítjük és 18 órán át 4 C°-on állni hagyjuk. A kikristályosodó 4-amino 3,5-dimetoxi-benzaldehidet szűrjük, 40 ml metanol és 20 ml víz elegyével ionmentesre mossuk és vákuumban 50C°-on szárítjuk. Op.: 90-93 C°. 18,1 g 4-amino-3,5-dimetoxi-benzaldehid, 113 g ciánecetsav-etilészter és 3 csepp piperidin elegyét nyitott edényben 1 órán át 120 C°-on melegítjük, miközben a képződő víz eltávozik. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 4-amino-a-ciano-3,5-dimetoxi-fahéj savetilészter 134-136 0°-on olvad. 13,8 g 4-amino-a-ciano-3,5-dimetoxi-fahéj savetilésztert 500 ml etanolban 3 g palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 1 att. nyomáson hidrogénezünk. Az elméleti hidrogén-mennyiség felvétele után a reakciót abbahagyjuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk. 10,8 g 4-amino-a-ciano-3,5-dimetoxi-hid-7