170427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzil-pirimidin-származékok előállítására

170427 8 fonamidok (pl. Sulfizoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-szulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin, 2-szulfanilamido-4,5-dimetil-pirimidin vagy Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, 2-szulfanilamido-4,5-dimetil-izoxazol) továbbá a fól- 5 sav-bioszintézisben résztvevő más enzim-inhibitorok antibakteriális hatását potencirozzák (pl. pteridin-származékok). Az egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és valamely szulfonamidot tartalmazó fenti 10 kombinációkat a humán gyógyászatban orálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyület és a szulfonamid aránya tág határokon belül változhat, így pl. 1 :40 és 5 : 1, előnyösen 1 : 1 és 1 : 5 közötti érték lehet 15 (súlyarányban). így pl. a tabletták 80 mg (I) általános képletű vegyületet és 400 mg Sulfamethoxazole a gyermekgyógyászati tabletták 20 mg (I) általános képletű vegyületet és 100 mg Sulfamethoxazole a szirup (5 ml) 40 mg (I) általános képletű vegyületet és 200 mg Sulfamethoxazolt tartalmazhat. Az (I) általános képletű vegyületek előnye, hogy erős antibakteriális hatással rendelkeznek, szulfonamidokkal kombinálva kifejezett szinergetikus hatást mutatnak és jól elviselhetők. Az alábbi táblázatban az (I) általános képletű 2,4-diamino-5-benzil-pirimidineknek Sulfamethoxazol aktivitására kifejtett potencirozó hatását mutatjuk be E. coli 1346 fertőzéssel szemben egéren meghatározva. I. táblázat 2,4-diamino-5-benzil-pirirnidin DC50 (mg/kg) p.o. BP SMZ BP SMZ kombináció önmagában 3' ,5 '-dimetoxi-4'-dimetilamino-3',5'-dimetoxi-4'-(etoxikarbonil)-metil-amino-3' ,5 '-dimetoxi-4 '-etoxikarbonilamino-3',5'-dimetoxi-4'-amino- • 2 HCl BP = 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származék SMZ = Sulfamethoxazol. <2,9 + <2,9 31,4 1,9 + 1,9 34,1 4,1 + 4,1 >93 2,3 + 2,3 38,2 12,2 35 Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 40 45 50 1. példa 1,16 g nátrium és 300 ml vízmentes etanol oldatát 9,1 g guanidin-karbonáttal és 5,9 g 4'-(3-anilino-2-ciano-allil)-2',6'-dimetoxi-acetaniliddel elegyítjük és 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióé legyet 100 ml vízzel hígítjuk és az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. A kiváló 2,4-diamino-5-(4-acetamino-3,5 -dimetoxi-benzil)-pirimidint leszűrjük, vízzel mossuk és metanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. Op.: 278--279 C°. Kitermelés: 4,3 g (81%). A kiindulási anyagot a következőképpen 55 állíthatjuk elő: 31,5 g 4-acetamido-3,5-dimetoxi-toluol és 2 liter 1 : 1 arányú piridin-víz elegy oldatát keverés közben 80C°-on 30 perc alatt részletekben 142 g ká- 60 liumpermanganáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A barnakövet leszűrjük és 500 ml forró vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban 60 C°-on szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml vízben old- 65 juk, az oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és 2 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist elöntjük és a vizes oldatot tömény sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. A kiváló 4-acetamido-3,5-dimetoxi-benzoesavat leszűrjük, vízzel mossuk és metanol—etilacetát elegyből átkristályosítjuk. Op.: 237-238 C°. 20,4 g 4-acetamido-3,5-dimetoxi-benzoesav és 500 ml vízmentes metanol oldatát vízmentes sósavval telítjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot jegesvízzel elegyítjük és 2 n nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A képződő emulziót 2 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 2 x 200 ml vízzel mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot 40 ml vízmentes piridinnel és 40 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük. 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml vízzel elegyítjük és 2 x 600 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 200 ml vízzel mossuk, egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó 4-acetamido-3,5--dimetoxi-benzoesav-metilésztert etilacetátból átkristályosítjuk. Op.: 183-184 C°. 4