170425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
5 17U425 6 vegyületekben R'6 , R' 7 vagy R'g helyén adott esetben jelenlevő védett hidroxil-csoportot hidroxil-csoporttá alakítjuk. Az alábbiakban részletesen ismertetjük az (I) 5 általános képletű új triciklikus vegyületek, N-oxidjaik és savaddíciós sóik előállítása eljárás-változatainak részletes leírását. Az R2 és R 3 helyén további kötést tartalmazó (II) általános képletű kiindulási any.^okat a meg- 10 felelő 10-ketonokból acetilén-fémvegyületekkel (pl. lítiumacetilid, acetilénmagnéziumhalogenidek vagy trimetilszilil-etinillítium) reakciójával állíthatjuk elő. A lítiumacetilidet előnyösen folyékony ammóniában és/vagy szerves oldószerben (pl. tetrahidro- 15 furán vagy benzol) vagy etiléndiaminnal képezett komplexe alakjában iners oldószerben (pl. dioxán, tetrahidrofurán vagy benzol) reagáltathatjuk kb. —10 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Az acetilénmagnéziumhalogeniddel 20 vagy trimetilszilil-etinillítiummal történő reagáltatást előnyösen szerves oldószerben (pl. tetrahidrofurán vagy benzol) kb. -10 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kapott addíciós terméket hidrolízisnek vetjük alá. 25 A hidrolízist pl. szobahőmérsékleten vizes ammóniumklorid-oldattal hajthatjuk végre. A kapott 10-etinil-lO-karbinoll (illetve trimetilszilil-etinillítium alkalmazása esetén a 10-trimetilszililetinil-10--karbinol) ezután dehidratáljuk. Ez utóbbi reak- 30 ciót pl. erős savval (mint pl. p-toluolszulfonsawal) szerves oldószerben (pl. metilénklorid, széntetraklorid, acetonitril-, benzol vagy o-, m- vagy p-xilol) történő melegítéssel hajthatjuk végre. A kapott termék a megfelelő, R2 és* R 3 helyén további 35 kötést tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyag (illetve trimetilszilil-etinillítium alkalmazása esetén a megfelelő 10-trimetilszililetinil-vegyület). Utóbbit fémmel katalizált hidrolízisnek vetjük alá (pl. vizes acetonban vagy vizes etanolban ezüstnit- 40 ráttal és káliumcianiddal kezeljük). A fenti körülmények között a trimetilszilil-csoport már szobahőmérsékleten lehasad és a kívánt (II) általános képletű kiindulási anyagot kapjuk, melyben R2 és R 3 együtt további kötést képez. 45 Az R2 és R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat pl oly módon állíthatjuk elő hogy a megfelelő triciklikus 10-halogén-vegyületet (pl. 10-klór-vegyületet) a fen- 50 tiekben ismertetett acetilén-fém-vegyületek valamelyikével reagáltatjuk. A reakciót iners szerves oldószerben (pl. benzol, éter vagy tetrahidrofurán) és kb. -10 C° és a reakcióelegy forráspontja kö- „ zötti hőmérsékleten végezhetjük el. 55 Eljárásunk a) változata szerint valamely (II) általános képletű kiindulási anyagot formaldehiddel és valamely (III) általános képletű aminnal Mannich-reakcióba hozunk. A reakciót előnyösen iners 60 szerves oldószerben (pl. valamely kis szénatomszámú alkanol, pl. etanol, vagy ciklikus éter, pl. dioxán, vagy kis szénatomszámú alkánkarbonsavak, pl. ecetsav, vagy a fenti oldószerek és víz elegye) végezhetjük el. A reakció-hőmérséklet általában kb. 65 0-100 C°. A reakciót előnyösen fémsók, különösen réz(H)sók (pl. kupriacetát) jelenlétében végezhetjük el. A (IV) általános képletű vegyületekben Y előnyösen halogénatomot vagy alkil-, illetve arilszulfoniloxi-csoportot jelent. A helyettesített szulfpniloxi-csoportokban levő alkil-, illetve aril-csoport előnyösen kis szénatomszámú csoport (pl. metil-, fenil- vagy p-tolil-csoport). Amennyiben Y halogénatomot képvisel, jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. A (IV) általános képletű 10,11-telítetlen vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő hogy a megfelelő triciklikus 10-ketont 2-propinil-2-tetrahidKH -piraniléter valamely szerves fém-vegyületével (pl. a megfelelő lítium- vagy magnéziumhalogén-vegyülettel) reagáltatjuk. A 2-propinil-2-tetrahidro-piraniléter szerves fém-vegyületében a megfelelő fém-gyök (pl. lítium- vagy magnéziumhalogén-gyök) a 2-propinil-csoport 3-helyzetéhez kapcsolódik. A lítium-vegyületet előnyösen folyékony ammóniában és/vagy szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban), míg a magnéziumhalogén-vegyületet előnyösen szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) —10 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott addíciós vegyületet ezután hidrolizáljuk (pl. vizes ammóniumklorid-oldattal szobahőmérsékleten), majd a kapott triciklikus 10-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-l-propinil]-10-karbinolt dehidratálásnak és hidrolízisnek vetjük alá pl. oly módon, hogy valamely erős savval (pl. p-toluolszulfonsawal) reagáltatjuk metilénkloridban, benzolban vagy o-, m- vagy p-xilolban a reakcióelegy forráspontján (lejátszódik a dehidratálás), majd vizes etanolban p-toluolszulfonsawal főzzük (a dehidratált termék hidrolizál). Az ily módon kapott triciklikus 10,ll-telítetlen-10-(3-hidroxi-l-propinil)-vegyületet ezután a megfelelő (IV) általános képletű 10,11-telítetlen reakcióképes észterré alakítjuk pl. a megfelelő alkil- vagy arilszulfonsavhalogeniddel (pl. kloriddal) vagy tionilkloriddal vagy tionilbromiddal történő reagáltatás útján. A (IV) általános képletű 10,11-telítetlen kiindulási anyagok másik előállítási eljárását az 5. példában mutatjuk be. A 10,11-telített (IV) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő triciklikus 10-halogén-vegyületet (pl. klór-vegyületet) a 2-propinil-2-tetrahidro-piraniléter fentiekben ismertetett valamely szerves fém-vegyületével reagáltatjuk. A kapott 10,11-telített-triciklikus 10 -[ 3 -( 2-tetrahidropiraniloxi)-l -propinilj-vegyületet ezután a fenti módon hidrolizáljuk és a megfelelő 10,11-helyettesített reakcióképes (IV) általános képletű észterré alakítjuk. Eljárásunk b) változata szerint a (IV) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját iners szerves oldószerben (pl. benzol, toluol, dimetilformamid stb.) végezhetjük el. A (III) általános képletű amint előnyösen feleslegben alkalmazhatjuk, mikoris a savmegkötő szer szerepét is betölti. Más savmegkötőszereket is alkalmazhatunk (pl. vízmentes káliumkarbonátot). Illékony (III) általános 3
