170423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotriazolodiazepin származékok előállítására

13 170423 14 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,6 g 7-klór-5-(2,6-difluor-fenil> 1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-ont 25 ml dietilénglikoldimetiléterhez adunk és 85 C°-ra melegítünk. Az oldathoz 0,85 g finoman eldörzsölt foszforpentaszulfidot adunk és 35 percen át 85 C°-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 80 ml metilénkloridban felvesszük , és vízzel háromszor kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk, a nyers 7 -klór-5-(2,6-difluor-fenil)-l ,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-tiont 20 ml metanolban felvesszük és 1 g ecetsavhidraziddal 40 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kristályosan kiváló terméket szűrjük és metanollal mossuk. További termék kinyerése céljából az anyalúgot bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük és 0,1 n sósavval háromszor kirázzuk. A sósavas fázist nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük és metilénkloriddal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 2-(2-acetil-hidrazino)-7-klór-5-(2,6-difluor-fenil)-3H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin metanolos kristályosítás után 257-260 C°-on olvad. 7. példa 4g (0,013 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(o-nitro-fenil)-2H-tieno[2,3-e] [ 1,4]diazepin-2-onból előállított 7-klór-1,3-dihidro-5-(o-nitro-fenil)-2H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-tiont 600 ml metilénkloridban felveszünk és nátriumszulfáttal teljesen megszárítunk. Az adott esetben jelenlevő olajos maradékot 20 ml metanolban oldjuk és az oldatot leszűrjük. 6,85 g (a moláris mennyiség ötszöröse) metoxiecetsavhidrazidot adunk hozzá és az oldatot vákuumban teljesen bepároljuk. A maradékot 200 ml metanol hozzáadásával kristályosítjuk. Az oldatot 100 ml-re bepároljuk, hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk, szűrjük és szárítjuk. A kapott sötétvörös 7-klór-2-(2-metoxiacetil-hidrazino)-5-(o-nitro-fenil)-3H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin 198-200 C°-on olvad. A kapott terméket 400 ml vízmentes xilolban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban 150 ml-re bepároljuk. Teljes kristályosodás után 2,9 g nagyon tiszta színtelen 2-klór-9-metoximetil-4-(o-nitro-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepint kapunk, mely 204-205 C°-on olvad. 8. példa 5g (0,0155 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(o-nitro-fenil)-2H-tieno[2,3-e] [ 1,4]diazepín-2-onból előállított szennyezett 7-klór-l ,3-dihidro-5-(o-nitro-fenil)-2H-tieno[2,3-e] [ 1,4]diazepin-2-tiont 500 ml metilénkloridban oldunk és keverés közben 15 g nátriumhidrogénkarbonáttal és 7 g ecetsavhidrazid-dimetilammóniumkloriddal 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatból a szilárd anyagot kiszűrjük, majd 2 x 200 ml vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. A 7-klór-2-(2-dimetilglicil-hidrazino)-5--(o-nitro-fenil)-3H-tieno[2,3-e] [ 1,4]diazepin kristályosan kiválik. A kapott terméket 300 ml vízmen-5 tes butanolban 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószer ledesztillálása után a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. A kapott 2-klór-9-dimetilaminometil-4-(o-nitro-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin 10 etanolos átkristályosítás után 234—236 C°-on olvadó színtelen termék. Kitermelés: 1,9 g. 9. példa 15 0,75 g 2-klór-4-(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin-9-metanolt 25 ml vízmentes kloroformban oldunk és 0,7 g trietilamint és 0,6 g metánszulfonilkloridot adunk hozzá. A reak-20 cióelegyet 2,5 órán át 25 C°-on keverjük, majd vízzel kétszer és telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos 2-klór-4-(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-9-metanol-metánszul-25 fonsavésztert 10 ml dimetilformamidban oldjuk és az oldatot 0—5 C°-on 1 ml folyékony ammónia és 5 ml dimetilformamid oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített nátriumklorid-oldat és metilén-30 klorid között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott 9-aminometil-2-klór-4-(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin 190—192C°-on olvad. Az önmagában ismert mó-35 don előállított hidroklorid 224 C°-on bomlás közben olvad. 10. példa 40 0,9 g 2-klór-4-(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin-9-metanolt 20 ml vízmentes kloroformban oldunk és 0,9 g trietilamint és 0,7 g metánszulfokloridot adunk hozzá. A reakció-45 elegyet 2,5 órán át 25 C°-on keverjük, majd vízzel kétszer és telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos 2-klór-4-(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin-9-me canol-met ánszul-50 fonsavésztert 10 ml száraz dimetilformamidban oldjuk és 0-5 C°-on 0,8 ml morfoiinnak 5 ml dimetilformamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük és telített nátriumklorid-oldat és metilénklorid között meg-55 osztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aktív szén jelenlétében etilacetáíból átkristályosítjuk. A kapott 2-klór-4-(o-klór-fenil)-9--morfolinometil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin 224-226 C°-on olvad. 11. példa 0,75 g 2-klór-4-(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-s-tria-65 zolo[4,3-a] [l,4]diazepin-9-metanolt 10 ml vízmen-7