170423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotriazolodiazepin származékok előállítására
9 170423 10 1. példa 2,5 g 2-(2-acetil-hidrazino)-7-klór-5<o-klór-fenil)-3H-tieno[2,3-e]-l,4-diazepint vákuumban (vízsugárszivattyú) olajfürdőn (250 C°) 5-7 percen át a gázfejlődés abbamaradásáig melegítünk. Á képződő terméket dörzscsészében finomra eldörzsöljük, majd összesen 400 ml etilacetáttal többször felfőzzük. Az oldószer eltávolítása után kapott nyersterméket etanolból aktív szén jelenlétében átkristályosítjuk. Krémszínű 205-206 C°-on olvadó kristályok alakjában 1,35 g 2-klór-4-(o-klór-fenii)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepint kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,1 g (0,01 mól) 7-klór-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e] [ 1,4]diazepin-2-ont 2,45 g foszforpentaszulfiddal 100 ml vízmentes piridinben 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, miközben az oldaton vízmentes nitrogént vezetünk át. Az oldatot 35 cm hosszú, 100 g kovasavgéllel [(0,05 - 0,2 mm) Merck] töltött oszlopon (átmérő 3;5 cm) elválasztjuk. A szétválást vékonyrétegkromatográfiás úton követjük (futtatószer: 9 : 2 arányú benzol-etanol-elegy). A műveletet a lényegesen lassabban futó szennyezések fellépésekor abbahagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sárga, 223-225 C°-on olvadó kristályok alakjában 7-klór-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-tiont kapunk. A terméket további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. 3,3 g (0,01 mól) 7-klór-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-tieno [2,3-e]-[l ,4]-diazepin-2-tiont nitrogén-atmoszférában 2,5 g ecetsavhidraziddal és 150 ml n-butanollal 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml etilacetáttal elegyítjük és 3 x 200 ml vízzel kirázzuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és az etilacetátos fázissal egyesítjük. Az oldatot 50 ml-re bepároljuk, majd kristályosodni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük, majd etilacetátból aktív szén jelenlétében átkristályosítjuk. Narancsszínű 211-213 C°-on olvadó kristályok alakjában 2-(2-acetil-hidrazino)-7-klór-5-(o-klór-fenil)-3H-tieno[2,3-e]-[l ,4]-diazepint kapunk. 2. példa 0,2 g 7-klór-l,3-dihidro-5-(o-nitro-fenil)-2H-tieno[2,3-e] [ 1,4]diazepin-2-tiont .nitrogén-atmoszférában 0,2 g ecetsavhidraziddal 30 ml n-butanolban 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószer ledesztillálása után kapott terméket metilénkloridban felvesszük és 1 n sósavval többször extraháljuk. A szerves fázist éterrel részletekben elegyítjük úgy, hogy a szerves fázis választótölcsérben felülre kerüljön. A vizes fázist nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. A képződő kristályokat etilacetátból aktív szén jelenlétében átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 210-212 C°-on olvadó 2-klór-9-metil-4-(o-nitro-fenil)-4H-tieno[3,2-f] -s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepint kapunk. Kitermelés: mintegy 50%. 5 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: lg (0,00327 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5<o-nitro-10 -fenil)-2H-tieno[2,3-e] [ 1,4]diazepin-2-ont 0,8 g foszforpentaszulfiddal 30 ml vízmentes piridinben 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, miközben az oldaton nitrogént vezetünk át. A reakcióelegyet 50 g kovasavgéllel 15 [(0,05 - 0,2 mm) Merck] töltött 3 cm átmérőjű oszlopon szétválasztjuk (a termék a fronton vándorol, a szennyezések lassan haladnak előre). A piridines oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloriddal elegyítjük és hűtőszekrényben kris-20 tályosodni hagyjuk. Teljes kristályosodás után a terméket szűrjük és kevés jéghideg metilénkloriddal mossuk. Metanolos átkristályosítás után sárga 213-215 C°-on olvadó kristályok alakjában 7-klór-1,3-dihidro-5-(o-nitro-fenil)-2H-tieno[2,3-e] [l,4]di-25 azepin-2-tiont kapunk. 3. példa 30 3,0 g 7-klór-l,3-dihidro-5-(o-trifluormetil-fenil)-2H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-ont 50 ml dietilénglikoldietiléterben 80 C°-on oldunk, 4,2 g foszforpentaszulfidot és 3 g finomra eldörzsölt nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá és 15 percen át 35 80-85 C°-on melegítjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 60 ml butanolban felvesszük, 3 g ecetsavhidrazidot adunk hozzá és 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A butanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot meti-40 lénkloridban felvesszük, a szerves fázist vízzel többször kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel kristályosítjuk. A kapott 2-klór-9-metil-4{o-trifluormetil-fenil)-6H-[3,2-f]-s-triazolo. [4,3-a] [1,4] diazepin etilacetátos átkristályosítás 45 után 193-195 C°-on olvad. 4. példa " 50 6,8 g 2-(2-acetil-hidrazino)-7-klór-5-(o-fluor-fenil)-3H-tieno[2,3-e][l,4]diazepint 300 ml vízmentes xilolban 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Lehűlés után a kiváló szennyezéseket leszűrjük. A szűrletből az oldószert vá-55 kuumban eltávolítjuk és a terméket aktív szén jelenlétében etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 2-klór-4-(o-fluor-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin 187-189 C°-on olvad. Kitermelés: 4,2 g. 60 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g 7-klór-5-(o-fluor-fenil)-1,3-dihidro-2H-tieno-65 [2,3-e] [l,4]diazepin-2-ont 150ml dietilénglikol-5
