170423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotriazolodiazepin származékok előállítására
170423 A halogénezést a tiofén-vegyületek halogénezésére ismert módszerekkel (pl. elemi klórral, brómmal vagy jóddal vagy szulfurilkloriddal stb.) végezhetjük el, a reakciókörülmények elsősorban a felhasznált halogénezőszertől függnek. Klórozáshoz 5 előnyösen elemi klórt alkalmazhatunk pl. kloroform/piridin reakcióközegben vagy nitrobenzolban, célszerűen szobahőmérsékleten. A brómozást elemi brómmal pl. kloroformban magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) hajthatjuk végre. 10 Az elemi jóddal történő jódozást pl. kloroformban és higanyoxid jelenlétében szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A szulfurilkloridos klőrozást pl. kloroformban vagy jégecetben szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy 15 forráspontján) hajthatjuk végre. Eljárásunk c) változata szerint R3 helyén alkoxialkil-, alkiltioalkil- vagy Z-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (ahol Z a fenti jelentésű) oly módon állítunk elő, hogy a 20 megfelelő, R3 helyén -alkil-A csoportot tartalmazó vegyületet valamely BR általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az A és B csoportok közül az egyik hidroxil-, merkapto- vagy -NH—R4 képletű csoportot jelent (ahol R4 jelentése hidrogénatom 25 vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport) míg a másik kilépő-csoportot, előnyösen halogénatomot, különösen előnyösen klóratomot vagy reakcióképes észter-csoportot pl. metánszulfonsavészter-csoportot jelent. R jelentése alkil-csoport vagy — amennyiben 30 B egy NH—R4 csoportot képvisel - R hidrogén-I atom is lehet vagy R4-el és a nitrogénatommal együtt morfolino-csoportot is képezhet. Amennyiben A és B közül az egyik hidroxil- 35 -csoportot jelent, az önmagában ismert éter-képzésről van szó. A tioétereket (R3 helyén alkiltioalkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket) pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R3 40 helyén hidroxialkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet metánszulfonsavészterré alakítjuk, melyet valamely tioalkohollal vagy a megfelelő merkaptiddal reagáltatunk. A reakciót megfelelő oldószer (pl. dimetilformamid, dioxán 45 vagy tetrahidrofurán) jelenlétében, szobahőmérséklet és 100 C^ közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 C°on hajthatjuk végre. Amennyiben B jelentése —NH-R4 csoport és R alkil-csoporton kívül a fentiekben meghatározott 50 csoportokat is jelentheti, az aminoalkil-vegyületek önmagukban ismert módszerekkel történő kialakításáról van szó. így pl. egy R3 helyén hidroxialkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet metánszulfonsavészterré alakíthatunk, melyet 55 valamely HNR4 R S általános képletű aminnal reagáltatunk (ahol R4 és R 5 a fenti jelentésű). A reakciót önmagában ismert módon iners szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban vagy alkoholokban mint pl. metanolban vagy etanolban) 60 0-100 C°-on, előnyösen 0-5 C°-on hajthatjuk végre. Eljárásunk d) változata szerint R3 helyén primer hidroxialkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R3 helyén alkoxikar- 65 bonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek redukciója útján állíthatunk elő. A redukciót önmagában ismert módon pl. komplex fémhidridekkel (pl. h'tiumalumíniumhidriddel) hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal történő reagáltatással Imegfelelő sóikká alakíthatjuk. Előnyösen gyógyászatilag alkalmas sókat állíthatunk elő. A sóképzéshez pl. sósavat, hidrogénbromidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, borkősavat, citromsavat, maleinsavat, aszkorbinsavat, hangyasavat, ecetsavat, borostyánkősavat, metán-, benzol- vagy p-toluölszulfonsavat stb. alkalmazhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő (IV) általános képletű tienodiazepin-származékokból állíthatjuk elő (mely képletben n, R! és R2 a fenti jelentésű). A reakció-sorozat első lépése szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely szulfiddal (pl. foszforpentaszulfiddal) reagáltatunk, egy (V) általános képletű vegyület képződik (ahol Rí és R2 a fenti jelentésű). A reakció során a szulfidot előnyösen feleslegben alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben (pl. piridinben, xilolban stb.) kb. 40 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen piridint alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű savhidraziddal történő reagáltatással alakítjuk a (II) általános képletű kiindulási anyaggá. Az (V) általános képletű tion és a (VI) általános képletű savhidrazid kondenzációját iners szerves oldószerben (pl. alkanolok, mint pl. metanol, etanol, 1- vagy 2-propanol, 1- vagy 2-butanol stb.) kb. 60—120C°-on, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a savhidrazidot 2-5-szörös feleslegben alkalmazzuk. A reakcióidő a hőmérséklettől függ és általában néhány perc és 48 óra közötti időtartam, előnyösen kb. 1—24 óra. A kapott nyerstermék általában a kívánt (II) általános képletű vegyület és a már ciklizált (I) általános képletű vegyület keverékéből áll. A keveréket a komponensek szerves oldószerekben (pl. metilénklorid, kloroform, széntetraklorid, etilacetát stb.) mutatott eltérő oldhatósága alapján szétválaszthatjuk. A (II) általános képletű vegyületet a keverék szétválasztása után a fentiekben már ismertetett módon (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Egyszerűbben járhatunk el oly módon, hogy az (I) és (II) általános képletű vegyületek keverékét melegítéssel a fenti módon egységes (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az (V) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű savhidrazid reakcióját előnyösen úgy végezhetjük el, hogy a reakcióelegyen iners gázt (előnyösen nitrogént) vezetünk át és így a képződő kénhidrogént folyamatosan eltávolítjuk. A (VI) általános képletű savhidrazidok ismert vegyületek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon könnyen előállíthatók. így pl. a (VI) általános képletű vegyületek előállítása valamely R3-COO-alkil általános képletű észter és 3
