170395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5H-dibenzo [b,f] azepin-származékok előállítására

170395 3 4 butanolban, ,valamely éter-jellegű folyadékban, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy valamely szénhidrogénben, pl. benzolban vagy toluolban hajtjuk végre, szobahőmérsékleten vagy előnyösen melegítés közben, például az alkalmazott oldószer forráspontján. A szükséges ammóniát gázként vagy a reakció kezdetén vagy a teljes reakció időtartama alatt vezetjük be, vagy valamely vízzel elegyedő oldószer alkalmazása esetén tömény vizes oldatként alkalmazzuk. Használhatunk azonban folyékony ammóniát is, és a reakciót szükség esetén zárt edényben végezzük. A II általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő IV általános képletű 10-halogén-vagy 10, ll-dihalogén-5H-dibenzo[b/]azepin-szárrnazékokat, ahol Hal és R a fentiekben megadott jelentésű, foszgénnel vagy szénsavdibromiddal reagáltatjuk inert szerves oldószerben például benzolban vagy főleg toluolban, szobahőmérsékleten vagy emelt hőfokon. A fenti reakcióhoz szükséges IV általános képletű 10-halogén- és 10,ll-dihalogén-5H-dibenzol[b/]azepinek előállítása a Hal halogénatom természetétől függően változik. A 10-fluor-5H-dibenzo [b/]azepinhez például az ismert 5-benzil-5,ll-dihidro-10H-dibenzo[b/]azepin-10-onból kiindulva jutunk el, azt kéntetrafluoriddal és hidrogénfluoriddal vagy szeléntetrafluoriddal reagáltatva inert szerves oldószerben például metilénkloridban, emelt hőmérsékleten, majd a keletkezett 5-benzil-10-fluor-5H-dibenzo[b/]azepinről a benzilcsoport hidrogenolitikus le• hasításával, melyet például szobahőmérsékleten és normál nyomáson, metanolban végzünk, palládiumszén-katalizátor alkalmazása mellett. A 10-klór- vagy 10-bróm-5H-dibenzo[b,f]azepin előállítására például először klórt vagy brómot addicionálunk az 5-benzil-5H-dibenzo[b,f]azepinre, a keletkezett 5-benzil-10,-11 -dihalogén-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f Jazepint a halogénhidrogénsav lehasítására valamely szervetlen vagy szerves bázissal, például etil-diizopropilaminnal vagy l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-énnel kezeljük, majd a keletkezett 5-benzil-10-klór- illetve 5-benzil-10-bróm-5H-dibenzo[b,f]azepinről a benzilcsoportot tömény sósavval illetve brómhidrogénsawal, adott esetben ezek jégecettel képzett elegy ével melegítve hasítjuk le. Az 5-benzil-5H-díbenzofb/]azepin helyett egy könnyen lehasítható 5-acilcsoportot tartalmazó 5-acil-5H-dibenzo[b,f]azepinből, például 5-acetil-5H-dibenzo[b/]azepinből vagy a 10-brómvegyület előállítására főleg az 5-(trifluoracetil)-5H-dibenzo[b/]azepinből is kiindulhatunk, mely vegyületekre klórt vagy brómot addicionálunk, majd a keletkezett 5-acil-10,l l-dihalogén-SH-dibenzofb/lazepinekről az előzőkben megadott módon hidrogénhalogenidet hasítunk le, majd az 5-acil-10-halogén-5H-dibenzo[b/]azepineket tömény hidrogénbromiddal melegítve, vagy a trifluoracetilcsoport jelenléte esetén mg, például 1 n nátriumhidroxidoldattal végzett melegítéssel a 10-klór-illetve 10-bróm-5H-díbenzo[b/]azepinné alakítjuk át. A 10,ll-dihalogén-5H-dibenzo[b,f]azepin előállítására például klórt vagy brómot addicionálunk az előzőkben említett 5-acil-10-halogén-5H-dibenzo[b,f]azepinekre, majd az 5-acil-10,10,ll-trihalogén-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[b/]azepinekről először hidrogénhalogenidet, majd ezt követően az acilcsoportot hasítjuk le, a fentiekben, a megfelelő 5-acil-10,ll-dihalogén-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b/]azepineknél megadott módon. A III általános képletű vegyületekről történő hid-5 rogénhalogenid-lehasításhoz például valamely tercier szerves bázist, például trietilamint, tributilamint, piridint, kollidint vagy főleg etil-diizopropilamint vagy l,5-diaza-biciklo(4,3,0)non-5-ént használunk, szerves oldó- vagy hígítószerek alkalmazásával vagy anélkül, ;10 melegítés közben; vagy szervetlen bázisokat, például nátrium- vagy káliumkarbonátot, szerves oldószerekben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, melegítés közben; vagy kálium- vagy nátriumdihidroxij dot szerves oldószerekben, például vízmentes etanol-15 ban vagy dioxánban, szobahőmérsékleten vagy kissé emelt hőfokon. Azok a III általános képletű kiin| dulási anyagok, melyekben Y2

és Hal klór- vagy ' brómatomot — mindkettő ugyanazt az atomot - és R hidrogénatomot jelent, egyszerű módon, ezen halogé'''20 nek 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamidra inert szerves oldószerben például valamely halogénezett szénhidrogén, például kloroformban előnyösen szobahő: mérséklet körüli hőmérsékleten végzett addíciójával állíthatók elő. Azok a kiindulási anyagok, melyekben 25 Hal klóratomot és Y2

jódatomot jelent, klórjódnak 5Hrdibenzo[b,f]azepin-5-karboxamidra történő addíciójával állíthatók elő, dioxán jelenlétében. Hasonló módon nyerjük az R helyén halogénatomot tartalmazó III általános képletű kiindulási anyagokat is, mi-30 kor is az előzőekben leírt addíciós reakcióban kiindulási anyagként az 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamid helyett valamely, az I általános képletnek megfelelő 10-halogén-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamidot használunk. További III általános képletű kiin-35 dulási anyagok önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az új hatóanyagokat, mint azt már a bevezetőben említettük orálisan vagy rektálisan adagolhatjuk. Az alkalmazott dózis függ az adagolás típusától, a szár-40 mázastól az életkortól és a kezelt állapotától. A hatóanyagok napi dózisa ezért melegvérűek esetén 0,5 és j 10 mg/kg között változhat. A megfelelő dózisegysé! | gek, például drazsék, tabletták vagy kúpok előnyösen I | 20—200 mg hatóanyagot tartalmaznak. 45 Az orális adagolásra alkalmas dózisegységek hatóanyagként előnyösen 10-90% I általános képletű vegyületet tartalmaznak. E dózisegységek előállítására a hatóanyagot például szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, szorb ittál, ,50 mannittal, keményítővel, például burgonya-, kukorica-keményítővel vagy amilopektinnel, valamint laminária- vagy citrusporral, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben csúsztatószerek, például magnézium- vagy kalciumsztearát vagy 55 polietilénglikolok hozzáadásával, mikor is tablettákat vagy drazsémagokat állítunk elő. A drazsémagokat például tömény cukoroldattal vonjuk be, melyek például még gumiarabikumot, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhatnak, vagy bevonhatjuk egy 60, lakkal is, mely valamely folyékony szerves oldószerelegyben vagy oldószerben van oldva. Ezek a bevonatok színezékeket is tartalmazhatnak, például a különböző hatóanyag-dózisok könnyebb megkülönböztetése érdekében. További orálisan alkalmazható dózisegységek a 2