170378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[l-(-)-gamma-amino-alfa-hidroxibutiril]-kanamicin a előállítására

170378 15 16 10. példa l-[L-(—)-7-Arnino-a-hidroxibutiril] kanamicin A-t di-szulfárjának készítése 35 g l-[L-(-)-7Amino-a-hidroxibutiril]-kanamicin 5 A-t monohidrogéh-karbonát-trihidrátként 125 ml ionmentesített vízben feloldunk. Az oldat pH-ja körülbelül 9,0 érték, ezt 50%-os kénsavval 7-7,5 értékre csökkentjük. 10 8,5 g Darco G—60 aktív szenet adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 0,5 óra hosszat kevertetjük. Ezután megfelelő szűréssel eltávolítjuk a szenet és 40 ml vízzel átmossuk. A mosóvizet a szűrlethez adjuk. Ezt az elegyet 50%-os kénsawal pH=2-2,6 értékre 15 állítjuk be. Nagy mennyiségű szén-dioxid fejlődik. Az oldatot kevertetés közben vákuum alatt tartjuk 20 percre, a szén-dioxid-felesleg eltávolítása végett. 8,5 g Darco G—60-at adunk a gáztalánított oldat- 20 hoz. A szuszpenziót 0,5 óra hosszat szobahőmérsékleten kevergetjük. A szenet szűréssel eltávolítjuk és 35 ml ionmentesített vízzel átmossuk. A mosóvizet a szűrlethez adjuk. 25 Ezt az elegyet pH=l-l,3 értékre állítjuk be 50%-os kénsav hozzáadásával. Az oldatot gyors keverés közben 10 perc alatt 600-800 ml metanolhoz (3—4 térfogat metanol) adjuk. Az elegyet 5 percig kevertetjük pH=l-l,3 értéknél, majd átszűrjük egy 30 100-as lyukbőségű szitán, 2 percig kevertetjük és 5 percig állni hagyjuk. Az iszap legnagyobb részét dekantáljuk. A maradék iszapot megfelelően megszűrjük, 200 ml metanollal átmossuk és vákuumban 50 C.° 24 óra hosszat szárítjuk. A kapott amorf hozama 35 32-34 g; [a]g (H2

0) = + 74,75, bomlás 220-223 C°-nál. Elemi analízis (szárazanyagra vonatkoztatva) 40 Talált Elméleti %C 32 • 7, 33 -5, 32 -3; 33,5; %N 8 -78, 8-7, 8-2, 8-8, 8- 97, %S 8-75, 8-9, 7-8, 8-85; 8-2, , %Hamu nincs —. 45 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a IVképletű 1-[L<->y-amino-a-hidroxi- 50 butirilJ-kanamicinA előállítására azzal jellemezve, hogy hogy egy mól kanamicin A-t egy vagy egynél kevesebb mólnyi mennyiségű N<benziloxikarboniloxi)-szukcinimiddel acilezünk oldószer jelenlétében, 50 C° alatti 55 hőmérsékleten; egy mól így kapott II képletű vegyületet legalább háronl mól p-nitrobenzaldehiddel, benzaldehiddel, p-metoxibenzaldehiddel vagy pivalaldehiddel kezelünk egy rövidszénláncú alkoholban, szobahőmérsék- 60 let feletti hőmérsékleten, legalább két óra hosszat, egy mól így kapott III általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése p-nitrobenzilidén-imino-, p-metoxi-benzilidén-imino-, benzilidén-imino- vagy 2,2-dimetil-propilidéniminocsoport, legalább egy mól L- 65 (—)-7-benziloxikarbonilamino-a-oxivajsav-NJiidroxiszukcinimidészterrel kezelünk, szerves oldószerben, 0 és 50 C° közötti hőmérsékleten, majd eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot víz és egy vízzel elegyedő oldószer elegyében hidrogénezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy mól kanamicin A-t egy mól N-(benziloxikarbomloxQ-szukcinimiddel acilezünk dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxietán, metanol, etanol, víz, aceton, piridin, valamely N-(rövidszénláncú)-alkilpiperidin, vagy ezek keveréke jelenlétében 25 C° alatti hőmérsékleten; egy mól így kapott II képletű vegyületet valamely 1. igénypont szerinti 3-6 mól aldehiddel kezelünk vízmentes etanolban, metanolban, n-propanolban, izopropanolban, n-butanolban, szek-butanolban, tercbutanolban, vagy ezek keverékében, 50 C° és a rendszer visszafolyási hőmérséklete közötti hőmérsékleti tartományban, 2—10 órán át; egy mól így kapott III általános képletű vegyületet, ahol Z az 1. igénypontban megadott, 1-1,3 mól L-(—)-7-benziloxikarbonilamino-a-oxivajsav-N-hidroxiszukcinimidészterrel kezelünk dimetilformamid, tetrahidrofurán, dimetil-acetamid, propilénglikol-dimetiléter, etilénglikol-dimetiléter vagy dioxán jelenlétében, 10 és 35 C° közötti hőmérsékleten, majd vákuumban eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot in situ katalizátor, előnyösen palládium jelenlétében, víz és dioxán, tetrahidrofurán vagy etilénglikol-dimetiléter elegyében, katalitikus mennyiségű jégecet jelenlétében hidrogénezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy mól kanamicin A-t egy mól N-(benziloxikarboniloxi)-szukcinimiddel acilezünk dimetilformamidban, —20 és +10 C° közötti hőmérsékleten, egy mól így kapotí II képletű vegyületet 3,5—4,5 mól p-nitrobenzaldehiddel vagy benzaldehiddel kezelünk abszolút etanolban, metanolban, n-propanolban vagy izopropanolban, visszafolyatás hőmérsékleten, 2—4 órán át; egy mól így kapott III általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése p-nitrobenzilidén-imino- vagy benzüidén-iminocsoport, 1,1—1,3 mól L-(—)-7-benziloxikarbonilamino-a-oxivajsav-N-hidroxiszukcinimidészterrel kezelünk dimetilformamidban, szobahőmérsékleten, legalább 5 órán át, majd vákuumban eltávolítjuk az oldószert és a maradékot in situ szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében, 1:1 arányú dioxán-víz elegyben, katalitikus mennyiségű jégecet jelenlétében hidrogénezzük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal \ jellemezve, hogy egy mól kanamicin A-t egy mól N-(benziloxikarboniloxi)-szukcinimiddel acilezünk dimetilformamidban, -20 és +10 C° közötti hőmérsékleten, egy mól így kapott II képletű vegyületet 4 mól p-nitrobenzaldehiddel kezelünk abszolút etanolban, a visszafolyatás hőmérsékletén, 2—4 órán át; 8