170377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil- 1-imidazolidinil)- 2,2-dimetil- penam- 3alfa- karbonsav- metoximetilészter előállítására

9 170377 10 I. táblázat Antibjotikum-vérszint egéren, orális beadás után Antibiotikum Adag Vérszint, mcg/ml mg/kg 0,5 1 2 órával a beadás után 3,5 észter 126 0,49 3,49 1,43 0,43 hetacillin 115 4,30 5,00 2,10 0,38 ampicillin 100 5,79 5,34 1,91 0,44 észter 126 10,20 4,48 1,53 0,42 ampicillin 100 5,35 3,67 1,45 0,51 hetacillin 115 2,52 2,81 1,46 0,52 Megjegyzés: a táblázat első három sorában megadott antibiotikum-adagokat 5%-os nátrium- 20 hidrogén-karbonát-oldatban, a második három sorban megadott adagokat desztillált vízben adtuk be az egereknek. További farmakológiai kísérleteket patkányon végeztünk, az antibiotikumok kiválasztásának és felszívódóképességének vizsgálata céljából. A vizelettel történő kiválasztásra vontkozó kísérletek eredményeit az alábbi II. táblázatban adtuk meg. A hatóanyagokat 0,0001 mólos foszfát-pufferoldatban adtuk be és meghatároztuk (ampicillinre számítva) a vizelettel kiválasztott antibiotikum mennyiségét. II. táblázat Az antibiotikumok kiválasztása a vizelettel, patkányoknak orálisan történő beadás után Antibiotikum Adag Állatok A vizeletből kinyert % mg/kg száma 0-6 6-24 0-24 órával a beadás után észter 63 5 17,09 0,56 17,65 hetacillin 57,5 5 4,42 0,52 4,94 ampicillin 50 5 6,13 0,36 6,49 A találmány szerint előállított észternek a vizeletben való gyors megjelenése azt mutatja, hogy ez az észter kiválóan alkalmas a vizelet-utak fertőzéseinek antibiotikummal való kezelésére. Amellett tehát, hogy a hetacillin-metoximetilészter hasznos termék a hetacillin előállítására, ez az észter önmagában is igen előnyös antibiotikus tulajdonságokat mutat. Fontos előnye az antibiotikumként való alkalmazás szempontjából, hogy vérszérum-csúcsértékek sokkal gyorsabban való elérését teszi lehetővé, mint az ampicillin-nátriumsó. Kutyán végzett kísérletek során azt találtuk, hogy a hetacillin-metoximetilészter beadása után 15—20 perccel áll be a vérszintcsúcsérték, míg ampicillin-nátriumsó beadása után (egyébként azonos körülmények között) a vérszintcsúcsérték csak a beadás után körülbelül 1 órával áll be. Az antibiotikumok értékelése szempontjából fontos tényező az antibiotikum biológiai felezési ideje. Kutyán végzett kísérletek során azt találtuk, hogy a hetacillin-metoximetilészter felezési ideje kb. 1,2 óra. Ugyanilyen körülmények között az ampicillin-nátriumsó felezési ideje csupán 30-40 perc. Ebben a kísérletekben az antibiotikum koncentrációját biológiai értékméréssel határoztuk meg. További vizsgálatok során azt találtuk, hogy a hetacillin-metoximetilészter előnyösebben oszlik el az 45 összes testszövetekben, mint az ampicillin-nátriumsó. A kutyán végzett kísérletek azt mutatták, hogy az észter látszólagos eloszlási térfogata számottevően alacsonyabb, vagyis a beadott antibiotikum látszólag lényegesen kisebb folyadéktérfogatban oldódik, mint 50 az ampicillin-nátriumsó. Az előzetes értékelés alapján úgy látjuk, hogy az észter eloszlása körülbelül kétszeresen jobb, mint az ampicillin-nátriumsóé. Az alábbi III. táblázatban a hetacillin-metoximetil-55 észter és az ampicillin-metoximetilészter terápiás aktivitására vonatkozó adatokat foglaltuk össze, azoknak az adagmennyiségeknek az alapján, amelyek szükségesek valamely kísérleti mikroorganizmussal fertőzött egér-populáció 50%-ának megvédésére. Az eredmé-60 nyéket az ampicillinnel és a hetacillinnel kapott eredményekkel hasonlítottuk össze; az eredmények azt mutatták, hogy az észterek általában egyenértékűek e szempontból az összehasonlításul alkalmazott antibiotikumokkal; a szenzitív mikroorganizmussal szemben 65 mutatott terápiás aktivitás lényegileg egyező. 5