170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására
170367 25 , 26 XXVII. példa 11,1 lb-Dimetil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3'^2':4,5]pirrolo[34-g]indolizin a) 36,8 g metilhidrazint és 12,8 2-bróm-piridint 6 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben, majd 50 °Con vákuumban betöményítjük az oldatot, míg egy olaj keletkezik, ezt összekeverjük jéggel, majd meglúgosítjuk 50 térfogat%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk és az extraktumot tömény sóoldattal mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az éter eltávolítása és a visszamaradó anyag desztillációja után 4,9 g N-metil-N-(2-pirídil)-hidrazint kapunk; fp.: 74-76 *C 3 Hgmm-nél; NMR (CDC13): Ő = 3,25 (szinglet, N-CH3 ) ppm. G. Palazzo és L. Baiocchi [Ann. Chim. (Róma), 55, 935 (1965); C. A. 63,16335h (1965)] előállították az N-metil-N<2-piridil)-hidrazint a 2-hidrazinopiridin metil-jodidosésnátrium-hidridesmetilezése útján; fp.: 68 °C 0,5 Hgmm-nél. b) 146,1 g 2-karboxi-2-metil-l-pirrolidin-vajsav-dimetÜésztert és 35,7 gnátrium-metoxidl,5 liter toluolos oldatát a XII. példában leírtak szerint reagáltatjuk, 5 órás forralási időt alkalmazva, visszafolyatás közben. 20 órás körülbelül 100 °C-on végrehajtott hevítés után szárazra pároljuk a savas vizes oldatot és a maradékot metanollal extraháljuk, majd szűrjük, az oldhatatlan részek eltávolítása céljából. Az extraktumokat oldószer-mentesítjük és a maradékot újból feloldljuk 200 ml metanolban, majd szűrjük és a szűrletet körülbelül 150 ml-re töményítjük. A koncentrátumhoz 450 ml acetont adunk és lehűtjük 5 °C-ra, majd tökéletes szárítás után 58 g 8a-metil-l ,2,3,6,7, 8a-hexahidro-indolizin-8(5H)-on-hidrokloridot kapunk; op.: 199-201 °C; X&& = 4,02, 5,77 /r.NMR (d6-DMSO): 5 = 1,64 (szinglet, 8a-metil) ppm. c) 25 ml abszolút etanolt, 2,5 g N-metil-N-(2-piridil)-hidrazin (lásd az a) pont 1. bekezdését) és 3,8 g 8a-metil-l ,2,3,6,7,8a-hexahidro-indolizin-8(5H)-on-hidrokloridot gőzfürdőn hevítünk és az oldatot sósavas izopropanol segítségével körülbelül l-es pH*a állítjuk be. Az oldatot ezután gőzfürdőn hevítve elpárologtatjuk az oldószert és a gumiszerű maradékot feloldjuk vízhen. A vizes oldatot vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat tömény sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és oldószermentesítés után folyékony maradékhoz jutunk. E folyadék desztillációja 158 °C-on 3-10-3 Hgmm-nél 3,8 g 8a-metil-l ,2,3,6,7,8a-hexahidro-indolizin-8(5H> on-N-metil- N-(2-piridil)-hidrazont szolgáltat; NMR (CDCI3): 5 = 1,33 (szinglet, C-Me), 3,17 (szinglet, N-metil) ppm. d) Az így kapott hidrazon-származék 0,5 g-jának 7 ml difeniléteres oldatát 30 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, éterrel hígítjuk és híg vizes sósavval extraháljuk. A savas extraktumokat, éteres mosás után, koncentrált nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és reakció elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat tömény sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd eltávolítjuk a kloroformot és a maradékot 12 g semleges, III aktivitású alumíniumoxid-oszloponkromatografáljuk. Az oszlopot benzollal eluáljuk és a benzolos eluátumokból 108 mg gumiszerű anyagot izolálunk. Ezt az anyagot éterben oldjuk és fölös mennyiségű sósavas izopropanollal kezeljük. A képződött szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük, majd jól megszárítva 85 mg sót kapunk, melynek bomláspontja 301-304 °C (lágyulás: 298 °C-nál). Olvadáspont, 5 keverék olvadáspont, vékonyréteg-kromatográfia, IR és NMR spektrumok adatai szerint e só a cím szerinti vegyület dihidrokloridja és azonos a III. példa 1. módszere szerint előállítottal. 10 XXVIII. példa 1 lb-Metil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido(3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin-3-tion 100 ml dimetoxi-etánt, 2,4 g foszforpentaszulfidot és 2,4 g llb-metil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-piri-15 do[3'^':4,5 ]pirrolo[3,2-g]indolizin-3-ont 4 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben. Lehűlés után híg vizes ammóniumhidroxid-oldatot adagolunk, a reakciókeveréket ezután kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatot híg vizes ammóniumhidroxid-oldattal, 20 majd tömény sóoldattal mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A száraz kloroformos oldatot 100 g semleges, III aktivitású alumíniumoxid-oszlopra viszszük, kloroformmal eluálunk és az eluátumokból 2,3 g szilárd anyagot nyerünk. Ennek az anyagnak a me-25 tilénklorid-acetonos átkristályosítása 0,8 g cím szerinti vegyületet szolgáltat;bomláspont: 299-300 °C. Elemanalízis a CM Hi S N 3 S összegképletre: számított: C: 65,34%; H:5,88%; N: 16,33%; S: 12,46%; 30 tálát: C: 64,98%; H: 6,09%; N: 16,05%; S: 12,51%. A kapott termék 0,7 g-ját feloldjuk metilén-kloridban és fölös mennyiségű sósavas izopropanollal kezeljük, majd étert adunk hozzá és a kapott sót metanol-35 acetonból átkristályosítva 0,6 g cím szerinti vegyülethidrokloridhoz jutunk; bomláspont: 300 °C (lágyulás: 285 °C-nál). XXIX. példa 40 llb-Metil-2,3,5,6,ll,llb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5 ]pirrolo[3,2-g]indolizin 1,2 g llb-metil-l,2,5,6,ll,llb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g] indolizin-3-tion 150 ml abszolút etanolos oldatát és 15 g (nedves súlyú) Raney-45 nikkelt (Grace Co. No. 28, desztillált vízzel előzőleg feliszapolva, majd abszolút etanollal kezelve) két órán keresztül forralunk visszafolyatás közben. A reakciókeveréket leszűrjük, az oldhatatlan részt 100 ml forró etanollal mossuk. Az etanolos szűrleteket és a mosó-50 folyadékokat egyesítjük, oldószer-mentesítjük és a visszamaradó részt feloldljuk híg vizes sósavban, és az oldatot éterrel mossuk. A savas oldatot meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat tömény sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát 55 fölött szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 0,6 g szilárd anyagot kapunk, melyet 20 g semleges, III aktivitású alumíniumoxid-oszlopra viszünk és kloroformmal eluálunk. A kloroformos eluátumokból izolált szilárd anyagot metilénklorid-éterből átkristályo-60 sítva, 0,2 g-nyi szilárd anyagot kapunk, amelynek op.• je 290 °C. A metilénklorid-éteres átkristályosításnál kapott anyalúgból eltávolítjuk az oldószert és az így kapott szilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk éterből. Az izolált vegyület op.-je 196,5 °C. olvadáspont, 65 keverék-olvadáspont, IR- és NMR-spektrumok adatai 13
