170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására
21 i XVni. példa 12-Allil-12b-metil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro „ pfcido[3',2':4,5]pirrolo[2,3-a]kinolizin 4,5 g 12b-metü-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-pirido[3',2':4^]pirrolo[2,3-a]kinolizin 70 ml száraz 5 DMF-es oldatát a III. példa 2. módszerével analóg módon allilezzük 0,98 g körülbelül 50%-os nátrium-hidrid - ásványolaj-diszperzióval és 2,37 g allil-bromid 5 ml száraz DMF-es oldatával. Az első vizes frakció kloroformos extraktumait tömény sóoldattal mossuk, 10 magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd oldószermentesítjük. A visszamaradó részt 150 g semleges, III aktivitású alumíniumoxid-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, benzollal eluáljuk az oszlopot, és az eluátumokból 2,9 g gumiszerű dm szerinti vegyületet nye- 15 rünk; NMR (CDC13): 5 = 1,48 (szinglet, 12b-metil), 5,02 (multiplet, N-CH2 - és -CH 2 -CH 2 ), 6,02 (multiplet, N-CH2 CH = CH2 ) ppm. Az így kapott bázis 2,8 g-ját fölös mennyiségű sósavas izopropanollal átalakítjuk a hidroklorid sóvá, a 20 nyers sót átkristályosítjuk metanol-acetonból és így 1,6 g dm szerinti vegyület-dihidrokloridot kapunk, amelynek 1 molekulája 1/4 mól vízzel van szolvatálva; op.: 233-235 °C; X &{& = 2,95, 6,13,10,65 ju-25 XIX. példa I lb-Propil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3^-g]indolizin-3-on 500 ml butil-celloszolvot, 40,32 g 7-aza-triptamint és 38,92 g 4-oxo-heptánsavat [lásd a 2,577.133 számú 30 USA-beli szabadalmi leírást (C. A. 46, 6147h) és T. M. Patrick, J. Org. Chem. J7, 1009 (1952)] az V. példában leírtak szerint reagáltatjuk és tisztítjuk. A kromatográfiás tisztítás után 47,9 g terméket izolálunk és ezt etilacetátból átkristályosítva 32,55 g dm 35 szerinti vegyülethez jutunk; op.: 180,5—184,0 °C; Xmfx = 3,12, 5,98 p; NMR (CDC13): 5 = 0,90 (triplet, J = 6 Hz, llb-CHjCHs), 4,55 (multiplet, C-5 proton) ppm. 40 Az így kapott bázis 4,04 g-ját feloldjuk száraz THF-ben és hozzáadjuk 1,74 g fumársav száraz THF-es oldatát. Ezután étert adagolunk, majd lehűtjük a reakcióelegyet és a kapott sót etilacetátból kétszer, majd etilacetát-éterből egyszer átkristályo- 45 átva, 1,11 g dm szerinti vegyület-monofumarátot kapunk; bomláspont: 164,5 -167,0 °C. XX. példa II -Metil-1 lb-propil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H- 50 pirido[3',2':4,5]pirrolo[3^-g]indolizin-3-on 8,08 g 1 lb-propil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g] indolizin-3-on 75 ml száraz DMF-es oldatát a III. példa 1. módszerével analóg módon metilezzük 1,58 g körülbelül 50%-os nátrium- 55 hidrid - ásványolaj-diszperzióval és 4,68 gmetiljodiddal. Az első vizes frakció benzolos extraktumait vízzel, majd tömény sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 8,5 g gumiszerű anyag marad vissza, amelyet 250 g sem- 60 leges, III aktivitású alumíniumoxid-oszlopon kromatografálva tisztítunk. Az oszlopot 1/4 kloroform-benzollal és 1/1 kloroform-benzollal eluáljuk és az eluátumokból 6,70 g színtelen gumiszerű dm szerinti vegyületet izolálunk; X&HCI3 = 6,02 /z; NMR (CDC13): 6 = 65 22 0,94 (triplet, J=6 Hz, llb-CH2CH 3 ),3,85 (szinglet, 11-metil), 4,53 (multiplet, C-5 proton) ppm. Az így kapott bázis 6,6 g-ját feloldjuk éterben és fölös mennyiségű sósavas izopropanollal kezelve a megfelelő sóhoz jutunk, melyet metilén-klorid-acetonból kétszer átkristályosítva 5,11 g cím szerinti vegyület-hidrokloridot kapunk; bomláspont: 253—256 °C (lágyulás 220 °C-nál). . XXI. példa I lb-Propil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3^-g]indolizin 21,55 g 1 lb-propil-12,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g] indolizin-3-ont a VI. példában leírtakkal analóg módon redukálunk 6,07 g Htium-alumínium-hidriddel és 250 ml száraz THF-fel. A metilén-kloridos extraktumokból izolált szilárd terméket etilacetátból átkristályosítjuk és így 16,8 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 146,0-148,5 °C; NMR (CDC13): 5 = 0,87 (triplet, J = 6 Hz, llb-CH2CH 3 )ppm. Az így kapott bázis 5,11 g-ját feloldjuk száraz THF-ben és az oldatot fölös mennyiségű sósavas izopropanollal, majd acetonnal kezeljük. A keletkezett sót metanol-acetonból kétszer átkristályosítva 1,36 g cím szerinti vegyület-dihidrokloridot kapunk; bomlás 251-261 °C (lágyulás: 235 °C-nál). XXII. példa II -Metil-1 lb-propil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin 7,66 g llb-propü-2,3,5,6,ll,llb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g] indolizin 125 ml száraz DMF-es oldatát a III. példa 2. módszerével analóg módon metilezzük 1,59 g körülbelül 50%-os nátrium-hidrid — ásványolaj-diszperzióval és 4,68 gmetil-jodiddal. Az első vizes frakció benzolos extraktumaiból 6,65 g barna gumiszerű anyagot izolálunk, amelyet 350 g semleges, III aktivitású alumíniumoxid-oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot 1:1 benzol-kloroformmal eluáljuk és az eluátumokból eltávolítva az oldószert 6,22 g nyers, színtelen gumiszerű, cím szerinti vegyületet nyerünk: NMR (CDC13): 5 = 0,87 (triplet, J = 6 Hz, llb-CHjCHs), 3,80 (szinglet, 11-metil) ppm. Az így kapott bázis 6,12 g-ját éterben feloldva fölös mennyiségű sósavas izopropanollal kezeljük. A keletkező sót háromszor átkristályosítjuk metanol-acetonból és metanol-etilacetátból (kis mennyiségű sósavgáz adagolása közben, amely biztosítja a sóképzés teljessé válását) 2,28 g dm szerinti vegyület-dihidrokloridot kapunk; bomláspont: 247—252 °C (lágyulás: 238°C-nál). XXIII. példa 11-Butil-l lb-metil-2,3,5,6,ll,llb-hexahidro-lH-pkido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin 5,69 g llb-metil- 2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g] indolizin 100 ml száraz DMF-es oldatát a III. példa 2. módszerével analóg módon butilezzük 1,32 g körülbelül 50%-os nátrium-hidrid — ásványolaj-diszperzióval és 3,75 g 1-bróm-butánnal. Az első vizes frakció benzolos extraktumaiból 6,37 g nyers bázist izolálunk, amelyet 200 g semleges, III aktivitású alumíniumoxid-oszlopon kromatografál-11
