170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására
3 170367 4 ső III általános képletű vegyületet — ahol R1 és n jelentése a fenti — előnyösen ásványisavas hevítéssel ciklizáljuk, egy így kapott IV általános képletű terméket — ahol R1 és n jelentése a fenti — kívánt esetben redukálunk, kívánt esetben egy IV általános képletű 5 terméket az esetleges redukciós lépés előtt vagy után az indol nitrogénatomján alkilezünk, illetve utólag allilezünk, vagy e) Ib általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1 , R 2 és n jelentése a fenti —, valamely le 10 általános képletű vegyületet - ahol R1 , R 2 és n jelentése a fenti — valamely peroxisawal oxidálunk, vagy f) optikailag aktív Ic általános képletű vegyületek előállítására — ahol R, R1 és n jelentése a fenti -, valamely Ic általános képletű vegyület — ahol R, R1 15 és n jelentése a fenti — racém keverékét rezolváljuk, majd kívánt esetben egy az a)—f) eljárásváltozatok bármelyikével kapott szabad bázis alakú terméket valamely gyógyászati szempontból alkalmas sóvá alakítunk. 20 Az la általános képletű vegyületek jellemző példáiként az alábbiakat adjuk meg: 11,1 lb-dimetü-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3'2':4,5]-pirrolo[3,2-g]indolizin, 1 lb-metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido- 25 [3',2':4,5]-pirrolo[3,2-g]indolizin, 1 lb-metil-1 l-etil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido-[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin, I lb-etÜ-2,3,5,6,11,1 lb-hexalűdro-lH-pirido[3',2':4,5]pirollo-3,2-g]indolizin, 30 11-metil-l lb-etil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido [3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin, 12b-metil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-pirido[3',2':4,5]pirrolo[2,3-a]kinolizin 12,12b-dimetü-1,2,3,4,6,7,12b-oktahidro-pirido- 35 [3',2':4,5]pirrolo[2,3-a]kinolizin 11,1 lb-dietil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido-[3',2':4,5]pirrolo[3,2-glindolizin, 11-propü-l lb-metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido-[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin, 40 11-allil-l lb-metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin, 12-etil-12b-metil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-pirido-[3',2':4,5]pinolo[2,3-a]kinolizin, 12-allil-12b-metil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-pirido- 45 [3',2':4,5]pirrolo[2,3-a]kinolizin, II -butil-1 lb-metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido-[3 ',2' :4,5 ]pirrolo[3,2-g]indolizin, 1 lb-propil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin, 50 11-metil-l lb-propil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido-[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin, 11-izoamil-l lb-metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin, 11-amil-l lb-metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH- 55' pirido-[3 ',2' :4,5 ]pirrolo[3,2-g]indolizin. A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői továbbá az Ib általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sói - ahol R1 , R 2 és n jelentése az előbbiekben 60 megadott. Az Ib általános képletű vegyületek jellemző példája a 11,1 lb-dimetil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidrolH-pirido-[3',2':4,5]-pirrolo- [3,2-g]-indolizin-4-oxidhidroklorid. Az Ic általános képletű vegyületek szabad bázis ,65 alakjai általában színtelen olajok vagy szilárd termékek, amelyek vízben gyakorlatilag oldhatatlanok, de általában oldhatók szerves oldószerekben, például benzolban, metanolban, kloroformban és acetonban. E vegyületek savaddíciós sói általában fehér szilárd termékek, amelyek vízben és metanolban elég jól oldódnak. Az Ib általános képletű vegyületek szilárdak és vízben és metanolban elég jól oldódnak. A következőkben részletezett eljárásváltozatokkal előállított vegyületek szerkezetét infravörös, ultraibolya, NMR és egyéb spektroszkópiai adatokkal igazoltuk. E fizikai jellemzőkön kívül a molekula szerkezetét igazolja egyrészt maga a reakció, vagyis a kiindulási anyag és a szintézis módja, valamint az elvégzett analízisek. Az Ib és Ic általános képletű vegyületek analgetikus hatásúak a melegvérű állatokra, amit standard gyógyászati tesztvizsgálatokkal igazoltunk, vagy pedig felhasználhatók közbenső vegyületekként analgetikus hatású rokonvegyületek előállítására. A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportjához tartoznak az Id általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói — ahol a képletben, R, R1 és n jelentése a már megadott. Az Id általános képletű vegyületek jellemző példái az alábbiak: 1 lb-metil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]-pirrolo[3,2-g]indolizin-3-on, 11,1 lb-dimetil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pkrolo[3,2-g]indolizin-3-on, 1 lb-etil-1,2,5,6,11,1 lb-hexabidro-3H-pirido[3',2':4,5]-pirrolo[3,2-g]indolizin-3-on, 11-metil-l lb-etil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin-3-on, 12b-metü-2,3,6,7,12,12b-hexahidro-pirido[3'^':4> 5]pirrolo[2,3-a]kinolizin-4[ 1 H]-on, 12,12b-dimetil-2,3,6,7,12,12b-hexahidro-pirido[3',2':4,5]pirrolo[2,3-a]kinolizin4[lH]-on, 1 lb-propü-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin-3-on, 11-metil-l lb-propil-1,2,5,6,11,1 lb-hexahidro-3H-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin-3-on. Az Id általános képletű vegyületek szabad bázis alakjai általában színtelen olajok vagy szilárd termékek, amelyek vízben lényegében oldhatatlanok, de szerves oldószerekben, például kloroformban és tetrahidrofuránban általában oldhatók. E vegyületek savaddíciós sói általában fehér szilárd termékek, amelyek vízben és metanolban elég jól oldódnak. A következőkben részletezett eljárásváltozatokkal előállított vegyületek szerkezetét infravörös, ultraibolya, NMR és egyéb spektroszkópiai adatokkal igazoltuk. E fizikai jellemzőkön kívül, a molekula szerkezetét igazolja egyrészt maga a reakció, vagyis a kiindulási anyag és a szintézis módja, valamint az elvégzett analízisek. Az Id általános képletű vegyületeket közbenső vegyületekként alkalmazhatjuk az Ic általános képletű analgetikus tulajdonságú vegyületek előállítására, az alábbiakban leírt módszerek segítségével. A találmány tárgya vonatkozik a gyógyászati készítmény előállítására is, amely alkalmas melegvérű állatok gyógykezelésére és amely készítmény valamely Ic vagy Ib általános képletű vegyületet vagy e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós só-2
