170306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1-hidroxi-5-indaniloxi) -ecetsav-származékok előállítására
9 170306 10 4. példa (l-Hidroxi-2-ciklopentil-2-metil-6,7-diklór-5-indanil-oxi)-ecetsav (a-izomer) előállítása A. lépés: 2-ciklopentil-2-metil-5-metoxi-6,7-diklór-1-indanon 5 7,5 g (0,025 mól) 2-ciklopentil-5-metoxi-6,7-diklór-1-indanon (a 3. példa C. lépése szerint előállított termék) 200 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 1,16 g 57%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (0,027 mól 10 nátrium-hidrid) adunk, és a reakcióelegyet a hidrogénfejlődés megszűnéséig (2 órán át) 80 C°-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 7,5 ml metiljodidot adunk hozzá, majd ismét visszafolyatás közben forraljuk. Végül az elegyet lehűtjük, az 1,2-dimetoxi-etán főtö- 15 megét lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A megszilárdult terméket metil-ciklohexánból, majd 4:1 arányú etanol-víz elegyből kristályosítjuk. 3,4 g 2-ciklopentil-2-metil-5-metoxi-6,7-diklór-l-indanont kapunk; op.: 109-111,5 C°. 20 Elemzés a Ci7 Hi 8 Cl 2 C>2 képlet alapján: számított: C = 61,35%; H = 5,79%; talált: C = 61,71%; H = 5,84%. B. lépés: 2-ciklopentil-2-metil-5-hidroxi-6,7-diklór-1-indanon 25 3,4 g (0,0109 mól) 2-ciklopentil-2-metil-5-metoxi-6,7-diklór-l-indanon és 180 ml vízmentes heptán elegyéhez 4,36 g (0,0327 mól) alumínium-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert dekantálással elválasztjuk 30 a gumiszerű maradéktól. A maradékot 200 ml jeges víz és 15 ml 12n, vizes sósavoldat elegyéhez adjuk, és a kivált szilárd terméket benzolból kristályosítjuk. 2,77 g 2-ciklopentil-2-metil-5-hidroxi-6,7-diklór-l-indanont kapunk; op.: 190-194 C°C. 35 Elemzés a Ci6 Hi 6 Cl 2 0 2 képlet alapján: számított: C = 60,21%; H = 5,37%; talált: C = 60,43%; H = 5,41%. C. lépés: 2-ciklopentil-2-metil-6,7-diklór-indán-l,5-diol (a- és 0-izomer) 40 8,4 g (0,028 mól) 2-ciklopentilT2-metil-5-hidroxi-6,7-diklór-l-indanon 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába nitrogénatmoszférában, keverés közben, 10-15 C°-on, 10 perc alatt 10 ml 70%-os benzolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidrid-oldat 4 5 és 30 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük. A. reakcióelegyet 23 órán át 25 C°-on keverjük, majd 10 C°-ra hűtjük, és a habzás megszűnéséig óvatosan, igen lassú ütemben 10%-os sósavoldatot adunk hozzá. Ezután az elegyet 20%-os sósavoldattal megsavanyít- 50 juk. A pépes maradékról leöntjük a tetrahidrofuránt, szárazra pároljuk, majd a maradékot hexánban felvesszük. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 6,2 g 2-ciklopentil-2-metil-6,7-diklór-indán-l,5-diolt kapunk izomerelegy formájában. 55 Négyszeri benzolos átkristályosítás után 1,9 g 187-189 C°-on olvadó a-izomert kapunk. NMR (DMSO-d6): ő = 0,70 (s, 3, CH3). Elemzés a Ci5 H 18 Cl 2 0 2 képlet alapján: számított: C = 59,81%; H = 6,02%; 60 talált: C = 60,00%; H = 6,30%. Az átkristályosításkor kapott anyalúgokból különítjük el a jS-izomert; NMR (DMSO-d6): S = 1,00 (s, 3,CH3). 65 D. lépés: (l-hidroxi-2-ciklopentil-2-metil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsav (a-izomer) 1,9 g (0,0063 mól) 2-ciklopentil-2-metil-6,7-diklórindán-l,5-diol (a-izomer), 1,3 g (0,0095 mól)káliumkarbonát, 1,5 g (0,0095 mól) brómecetsav-etilészter és 20 ml dimetilformamid elegyét nitrogénatmoszférában 2 órán át 55—60 C°-on keverjük. Az elegyhez 20 ml vizet és 1,9 ml lOn, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és fél órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük. A jéghideg elegyet cseppenként adagolt In, vizes sósavoldattal keverés közben megsavanyítjuk. 1,36 g (l-hidroxi-2-ciklopentil-2-metil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsavat (a-izomer) kapunk; op.: 129—131 C° (1:1 arányú benzol-hexán elegyből kristályosítva). Elemzés a C17 H 20 C1 2 0 4 képlet alapján: számított: C = 56,83%; H = 5,61%; talált: C = 57,14%; H = 5,69%. 5. példa (1 -Hidroxi-2 -fenil-2 -metil-6,7-diklór-5 -indaniloxi)ecetsav előállítása A. lépés: 2-fenü-2-metil-5-metoxi-6,7-diklór-l-indanon 12,26 g (0,05 mól) 2-metil-5-metoxi-6,7-diklór-lindanon (a 6. példa A—D. lépései szerint előállított termék) 50 ml benzollal készített, forrásban levő oldatához 8,42 g (0,075 mól) kálium-terc-butoxid 300 ml vízmentes terc-butanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd az elegybe 19,0 g (0,06 mól) difeitil-jodónium-klorid 1 liter terc-butanollal készített szuszpenzióját csepegtetjük. Az elegyet további 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 300 ml vízzel hígítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. 4,97 g 2-fenü-2-metil-5-metoxi-6,7-diklór-l-indanont kapunk; op.: 161—163 C° (1:2 arányú benzolciklohexán elegyből átkristályosítva). B. lépés: 2-fenil-2-metil-5-hidroxi-6,7-diklór-l-indanon 4,94 g (0,015 mól) 2-fenil-2-metil-5-metoxi-6,7-diklór-1-indanon és 50 g piridin-hidroklorid elegyét 1 órán át 175 C°-on tartjuk, majd 500 ml vízbe öntjük. A kivált terméket 2:1 arányú etanol-víz elegyből kristályosítjuk. 194-196 C°-on olvadó 2-fenil-2-metil-5-hidroxi-6,7-diklór-l-indanont kapunk. C. lépés: 2-metil-2-fenil-6,7-diklór-indán-l ,5-diol (a-és ß -izomer) 14,3 g (0,047 mól) 2-metil-2-fenil-5-hidroxi-6,7-klór-1-indanon 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába nitrogénatmoszférában, keverés közben, 10—15 C°-on, 10 perc alatt 17 ml 70%-os benzolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidrid-oldat és 50 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 26 órán át 25 C°-on keverjük, majd 10 C°-ra hűtjük, lassú ütemben, a habzás megszűnéséig 10%-os sósavoldatot adunk hozzá, majd 20%-os sósavoldattal megsavanyítjuk. A pépes maradéktól dekantálással elválasztjuk a tetrahidrofuránt, szárazra pároljuk, és a maradékot 300 ml benzolban felvesszük. Az ekkor kiváló oldhatatlan, homogén anyag (800 mg) főtömegében a 2-metil-2-fenil-6,7-diklór-indán-l,5-diol a-izomerje; op.: 177-181 C°. Ezt a terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. A benzolos oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 8,57 g izomerelegyet 5
