170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

170304 19 20 oldatot, míg az 5. mosófolyadékhoz 8-as pH-értékű foszfátpuffer-oldatot adunk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. dl-3-(lacetoxi-etil)-7ß-(p-nitro-benziliden-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter és dl-3-(l-acetoxi- 5 etil)-la. (p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter elegyét kapjuk 85%-os hozammal. A 70-izomer NMR-spektrumában ő = 4,9 és 4,5 értéknél (H6 és H7), valamint ő = 1,2 értéknél (CH=N) új, jellemző sávok jelennek meg. 10 3. lépés dl -3-(l -Acetoxi-etil)-7|3-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 180 mg dl-3-(l-acetoxi-etil)-7-(p-nitro-benzflidén- 15 amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter (7a- és 7/3-izomerek elegye), 163 mg 2,4-dimtro-fenilhidrazin-tozilát és 6 ml etanol elegyét 30 percig keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz pH = 8 értékű vizes pufferoldatot adunk, és éterrel 20 háromszor extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 97%-os hozammal a dl-3-(l-acetoxi-etil)-7/3-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter és a megfelelő 7a-amino-vegyület elegyét kapjuk. 25 A 7ß-amino-izomer fizikai állandói a következők: NMR-spektrum (CDC13): 5 = 8,72 (d, 3, J = 8 Hz, CHCH3

), 8,0 (s, 3, CH3CO), 7,5 (széles s, 2, NHj), 6,6(s,2, SCHj), 6,3 (s, 3, OCH3), 5,4 (d, 1, J = 4,5 Hz, H6 vagy H7), 5,17 (d, J = 4,5 Hz, H7 vagy H6), 30 4,8 (s, 2, CHjAr), 4,0 (q, 1, J = 8 Hz, CHCH3

), 2,95 (AB-q,4,ArH). Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálás vagy szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfia után tiszta d,l-3-(l-acetoxi-etÜ)-7^amino-cef-3-em4-kar- 35 bonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. 6. példa dl -3-(l -Acetoxi-etil)-7|3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 40 140 mg dl-3-(l-acetoxi-etil>7-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter (7a- és 7/3-izomerek elegye) 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,14 ml piridint, majd 57 mg 2-tienil-acetil-klorid 4 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. Az ele- 45 gyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, pH = 2 értékű foszfátpuffer-oldattal, vízzel és pH = 8 értékű foszfátpuffer-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert 50 le pároljuk, dl -3< 1 -Acetoxi-etil>7-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-p metoxi-benzilésztert kapunk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 17%-os hozammal dl-3-(l-acetoxietil)-7|3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p- 55 metoxi-benzilésztert kapunk. A termék fizikai állandói a következők: tömegspektrum: M+

530 m/e értéknél; infravörös spektrum (CHCI3): 5,60, 5,79, 6,20, 6,64, 8,3 és 9,66 ß; NMR-spektrum (CDC13): S = 8,62 (d, 3, J = 7 Hz,

QQ CHCH3

), 8,00 (s, 3, ArCH

2

CO), 5,12 (d, 1, J = 5 Hz,

s H6), 4,80 (s, 2, ArCHjO), 4,26 (dd, 1, J = 5 Hz, és J = 9 Hz, H7), 3,98 (q, 1, J = 7 Hz, CHCH3), 3,55 (d, 1, J = 9 Hz, NH) és 3,2-2,5 (m,7, ArH). A melléktermékként kapott dl -3-(l -acetoxi-etil)-7a- 65 (2-tienü-a*cetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter fizikai állandói a következők: tömegspektrum: M+

530 m/e értéknél; infravörös spektrum (CHCI3): 5,60, 5,78, 5,92, 6,19, 6,62 és 8,31 ju; NMR-spektrum (CDC13

): 5 = 8,63 (d, 3, J = 7 Hz, CHCH3), 8,03 (s, 3, CH3CO), 6,65 (s, 2, SCH,), 6,20 (s, 5, OCH3 és ArCHjCO), 5,45 (d, 1, J = 2 Hz, H6), 5,10 (dd, 1, J = 2 Hz és J = 7 Hz, H7), 4,76 (s, 2, ArCJiO), 4,10 (q, 1, J = 7 Hz,CHCH3), 3,33 (d, 1, J = 7 Hz, NH) és 3,25-2,5 (m, 7, ArH). 7. példa dl -3-(l -Acetoxi-etil)-7|3<2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 24 mg dl-3-(l-acetoxi-etil)-7/3-(2-tienil-acetamido)- cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 0,5 ml anizollal készített oldatához 2,5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 5 percig 0 C°-on tartjuk. A trifluor-ecetsavat vákuumban 0 C°-on eltávolítjuk, és az anizolt körülbelül 30 C°/0,1 Hgmm nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 2 'ml anizolt adunk, majd az anizolt ismét lepároljuk. Az így kapott dl-3-(lacetoxi-etil)-7ß-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav fizikai állandói a következők: infravörös spektrum (CHC13): 5,60, 5,78, 5,94, 6,64 és 8,32

JU; NMR-spektrum (CDC13

): 5 = 8,58 (d, 3, J = 7 Hz, CHCH3), 7,97 (s, 3, CH3CO), 6,60 (s, 2, SCHj), 6,12 (s, 2, ArCH2

), 5,02 (d, 1, J = 5 Hz, H6), 4,14 (dd, 1, J = 5HzésJ = 9Hz, H7), 3,85 (q, 1, J = 7 Hz, CHCH3), 3,51 (d, 1, J = 9 Hz, NH) és

3,05-2,45 (m, 3, ArH). A savat 3 mólekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 5 ml vízben oldjuk, és az oldatot metilén-kloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist foszfátpuffer-oldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist ezután 3 mg nátrium-hidrogén-karbonatátot tartalmazó vízzel extraháljuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. Antibakteriális hatással rendelkező, kristályos 3- (1 - a ce t oxi-etil)-7ß-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Ha a fenti műveletsorozatban l-klór-3-acetoxi-2-butanon helyett egyéb aciloxi-vegyületekből, például 1 - bró m-3-acetoxi-2-butanonból, 1 -klór-3-propioniloxi-2-butanonból, 1 -klór-3-butiriloxi-2-butanonból, l-klór-3-acetoxi-2-pentanonból, vagy l-bróm-3-propioniloxi-2-hexanonból indulunk ki, a megfelelő 3-(laciloxi-rövidszénláncú alkil)-cef-3-em4-karbonsavszármazékokhoz jutunk. 8. példa a-(S-fenacil-tio-imidáto)-dietil-foszfono-ecetsav-pmetoxi-benzilészter 77 mg N-tioformaimdo-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxi-benzilészter, 32 mg fenacil-klorid, 29 mg porított kálium-karbonát és 2 ml aceton elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 111 mg nyers a-(S-fenaciltio-imidáto)-dietil-foszfono-ecetsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum: 5,72 ß (észter), 5,93 ju (COPh), 6,20, 6,28 /1 (Ar, C = N). NMR-spektrum (CDCL3): 6 =

1,08,1,20,1,32, 3,82, 3,95,4,08,4,20, 4,33 (P/OEt/2

), 3,79 (OMe), 4,56 (COCH^S), 5,16 (OCH2

Ph), 8,45, 8,51 (SCH=N). 10