170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

170304 9 10 7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat kapunk. E vegyületeket ismert módon rezolválhatjuk. Az új dl-7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat vagy a megfelelő optikailag aktív izomereket a későbbiekben ismertetett módszerekkel a megfelelő új dl-7|3-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékokká alakíthatjuk. Az utóbbi vegyületek acilezésével értékes antibiotikus hatással rendelkező vegyületeket állíthatunk elő. Ezen kívül a későbbiekben ismertetésre-kerülő módon a dl-7a-azido-vegyületeket antibiotikus hatással rendelkező, 7-szubsztituált, például 7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékokká alakíthatjuk. A 7 a- azido-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat például a (C) reakcióvázlaton bemutatott színtézissel alakíthatjuk át az antibiotikus hatással rendelkező 7-metoxi- vagy 7-(rövidszénláncú)-alkil-tio cef-3-em-4-karbonsav-származékokká. A dl-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat például úgy rezolválhatjuk, hogy a racém elegyet optikailag aktív bázissal reagáltatjuk, a diasztereomer vegyületeket elválasztjuk egymástól, majd a megfelelő diasztereomereket optikailag aktív savakká vagy azok sóivá alakítjuk. A (C) reakcióvázlaton ismeretetett szintézis szerint a 7-azido-vegyületeket 7-amino-vegyületekké alakítjuk, a 7-amino-vegyületeket irnino-származékaikká alakítjuk, az iminovegyületbe beépítjük a kívánt B csoportot (rövidszénláncú alkil-tio- vagy —OCH3

), majd az iminocsoportot aminocsoporttá alakítjuk. A (XII) általános képletű 7a-azido-vegyületet ismert módon redukáljuk a megfelelő (XIII) általános képletű 7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-szárrnazékká. Ezt a vegyületet ezután adott esetben legalább egy orto- vagy para-helyzetű elektronegatív szubsztituenst hordozó (XIV) általános képletű aromás aldehiddel reagáltatjuk. A (XIV) általános képletű vegyületekben ennek megfelelően J, G és K hidrogénatomot jelenthet, vagy J. G és K közül legalább egy nitro-, halogén-, szulfonil-, átalakított (például észterezett vagy amidált) karboxil- vagy ciano-szubsztituenst vagy hasonló csoportot jelent. Különösen előnyösek azok a (XIV) általános képletű vegyületek, ahol K nitro-csoportot és G és J hidrogénatomot jelent, illetve ahol K, G és J jelentése egyaránt hidrogénatom. A reakcióban egyéb olyan karborulvegyületet, például aldehidet vagy ketont, így acetont, hexafluoracetont vagy klorált is felhasználhatunk, amely stabil irninovegyületet képez. Reagensként továbbá 2 vagy 3 kondenzált gyűrűt tartalmazó policiklusos aromás aldehideket is alkalmazhatunk. A (XIII) általános képletű dl-7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékot közömbös oldószerben, lényegében ekvimoláris arányban reagáltatjuk a (XIV) általános képletű aromás aldehiddel. Oldószerként például etanolt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot, benzolt, toluolt, metilén-kloridot, kloroformot vagy hasonló anyagokat használhatunk. A reakció szobahőmérséklet és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten könnyen végbemegy. Minthogy a kondenzációs reakció egyensúlyhoz vezet, és egyik termékként víz képződik, a hozam növelése érdekében a vizet ismert módon, például azeotrop desztülációval, molekulasziták alkalmazásával, vagy vízmeg-« kötő vegyszerek (például kálium-karbonát, magnézium-szulfát vagy borátészterek) felhasználásával eltávolítjuk a rendszerből. A víz eltávolításának módsze-5 rét az adott reakciókörülményektől függően választjuk meg. A reakciót az oldószer lepárlásával fejezzük be. A képződött (XV) általános képletű irninovegyületet elkülönítjük, és felhasználjuk a következő lépésben. 10 A szintézis következő lépésében az iminocsoport nitrogénatomjaival szomszédos szénatomra B csoportot viszünk fel. A reakciót közömbös oldószerben, például a korábban felsorolt anyagokban, aktiválószer, így szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében 15 hajtjuk végre. Aktiválószerként igen sokféle szerves vagy szervetlen bázist felhasználhatunk. Az aktiválószerek közül a következőket említjük meg: tercier rövidszénláncú alkil-aminok, így trietil-amin, vagy di-izopropil-etil-20 amin, piridin, litium-alkil- és litium-aril-vegyületek, így 1-4 szénatomos litium-alkil-vegyületek, például terc-butil-lítium, vagy fenil-lítium, tovább nátriumhidrid, kálium-terc-butoxid, és litium-amidok, például htium-di-izopropilamid. 25 Az aktivitázlószert alacsony hőmérsékleten, így -100 C° és 0 C° közötti, előnyösen -100 C° és -60 C° közötti hőmérsékleten, közömbös atmoszférában adjuk a (XV) általános képletű vegyület oldatához. Az aktivált (XV) általános képletű vegyületet nem 30 különítjük el, hanem a B csoport bevitelére alkalmas reagenst közvetlenül az aktivált vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez adjuk. A B csoport bevitelére alkalmas reagens természetesen a kialakítandó csoporttól függően változik. 35 Metoxicsoport bevitele esetén reagensként például dimetil-peroxidot, metil-terc-butil-peroxidot, metil-fenil- szulfenátot, o-metil-dimetil-szulfoxónium-metoszulfátot vagy N-metoxi-piridinium-metoszulfátot alkalmazhatunk. Egy másik eljárásváltozat szerint a 40 (XV) általános képletű aktivált vegyületet halogénezőszerrel, például N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk, majd a kapott terméket metanolizisnek vetjük alá. Az így kapott (XVI) általános képletű iminovegyü-45 leteket ezután a megfelelőd (XVII) általános képletű aminovegyületekké alakítjuk. Az aminocsoport kialakítása során a (XVI) általános képletű irninovegyületet savas katalizátor jelenlétében aminnal reagáltatjuk. Aminként például anilint, 50 hidrazint vagy hidrazin-származékokat, így fenilhidrazint vagy 2,4-dinitro-fenilhidrazint alkalmazhatunk. Savas katalizátorként erős szerves vagy szervetlen savakat, így sósavat vagy p-toluol-szulfonsavat használhatunk. A reakciót előnyösen anilin-hidrokloriddal 55 végezzük, amely egyszerre tölti be az amin és a sav szerepét. Ugyancsak előnyösen járunk el, ha aminként 2,4-dinitro-fenilhidrazint és savként p-toluol-szulfonsavat alkalmazunk. A reakció körülményeit úgy választjuk meg, hogy a nem kívánt hidrolízist és a gyűrű 60 károsodását kiküszöböljük. A reakciót előnyösen 1—5 szénatomos alkanolban, például metanolban vagy etanolban végezzük, azonban egyéb oldószereket, így dimetoxietánt^vagy dimetil-formamidot is alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. 65 A sav és az amin mennyiségi arányát a felhasznált 5