170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

170304 39 40 talmazó 3 ml vízzel készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 5 ml vízzel hígítjuk, 5 ml etil-acetátot rétegezünk rá, és jégfürdőn, keverés közben 6 n sósavoldattal pH= 2 értékre savanyítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. dl-7^-(D-2-Hidroxi-2-fenilacetamido>3<l-(l-metil-l ,2,3,4-tetrazol 5-il)-tio-etil)cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A szabad sav mintáját etanolban 1 ekvivalens 1 n metanolos nátrium-acetáttal kezeljük. Az elegyet keverjük és hűtjük. Csapadék alakjában dl-7j3-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3<l- [-(1-metil-l ,2,3-tetrazol-5-il)-tio-etil]-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót kapunk. 52. példa dl —7ß—(1 H)-tetrazolil-acetamido)-3-(l -acetoxietil)-cef-3-em-4-karbonsav 0,29 g dl-7ß-amino-3-(l-acetoxi-etil)-cef-3-em-4-karbonsav és 0,27 g nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel és 5 ml acetonnal készített, jéghideg oldatába keverés közben 0,22 g l-(H>tetrazolil-acetil-klorid 1,8 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 5 C°-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegy pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával 7,5 ± 0,5 értéken tartjuk. Az acetont vákuumban lepároljuk. A vizes maradékot 6 n sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vákuumban bepároljuk. dl-7/J-[l(1 H)-tetrazolil-acetamido] -3-(l-acetoxi-etil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 53. példa dl-7(3-(l-(lH)-tetrazolil-acetarmdo)-3-[l-{5-metill,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-etil]-cef-3-em-4-karbonsav 100 mg dl-7ß-[l<lH)-tetrazolil-acetamido]-3<lacetoxi-etil)-cef-3-em-4-karbonsav, 20 mg nátriumhidrogén-karbonát és 38 mg 2-merkapto-5-metil-1,3,4-tiadiazol 2 ml foszfátpuffer-oldattal (pH = 6,4) készített oldatát 3 órán át 60 C°-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 6 n sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. dl-7/J[ 1 -(1 H)-tetrazolil-acetamido]-3-[ 1 -(5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-etil}^cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 45 mg így kapott szabad sav 9 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 0,1 ml vízzel készített oldatát 0,5 ml etanollal hígítjuk. Az oldatot éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. dl-7|3-[l-(lH)-Tetrazolil-acetamido]-3-[ 1 -(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)tio-etil]-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsótkapunk. Hasonló eljárással állíthatunk elő egyéb 3-heterociklusos-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat is, úgy, hogy a fenti eljárásokban fenacil-klorid helyett ZCOCHjX általános képletű szubsztituált heterociklusos vegyületeket használunk fel - ahol X halogénatomot, például brómatomot vagy klóratomot, és Z heterociklusos csoportot, például furil-, tienil-, tiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, pirazolil- vagy tetrazolilcsoportot, vagy egy vagy több alkil-, alkoxi-, halogén-, ciano-, karbalkoxi- vagy hasonló szubsztituenst hordozó heterociklusos csoportot jelent. A fenti módszerekkel előállított új dl-cefem-vegyületeket ismert módon rezolválhatjuk, és így az 5 optikailag aktív vegyületeket állíthatjuk elő. Az észterek hasításával például a szabad savakhoz jutunk, amelyeket optikailag aktív bázisokkal reagáltathatunk. Az így kapott diasztereomer sópárt frakcionált kristályosítással az egyedi diasztereomerekre választ-10 juk szét, majd felszabadítjuk az optikailag aktív savat, és kívánt esetben egyéb sóivá, például gyógyászatilag alkalmazható fém- vagy aminsóivá alakítjuk. A racém cefem-vegyületek és az optikailag aktív származékok igen sokféle Gram-pozitív és Gram-nega-15 tív kórokozó mikroorganizmussal, például Bacillus subtilissel, Salmonella schottmuellerivel és Proteus vulgárissal szemben értékes antimikróbás hatást fejtenek ki. Ennek megfelelően a szabad savakat vagy azok sóit, például a megfelelő fémsókat vagy aminsókat, 20 elsősorban az alkálifém- és alkáliföldfémsókat baktericid hatóanyagokként alkalmazhatjuk a fogászati vagy orvosi eszközökön megtapadt mikroorganizmusok eltávolítására, e vegyületeket továbbá mikroorganizmusok elkülönítésére is felhasználhatjuk, és a 25 humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Az utóbbi célra előnyösen az új vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen bázisokkal, például az ismert penam- és cefem-vegyületek sóinak előállítására felhasznált vegyületekkel 30 képezett sói alkalmasak. A sók közül különösen előnyösek az alkálifém- és alkáliföldfémsók, valamint a primer, szekunder és tercier aminokkal képezett sók. Ezeket a sókat gyógyászatilag alkalmazható folyékony vagy szilárd hordozóanyagokkal elegyítve 35 ismert módon gyógyászati készítményekké, például pirulákká, tablettákká, kapszulákká, kúpokká, szirupokká, elixirekké és hasonlókká alakíthatjuk. Az előző példákban ismertetett műveletek során a karboxilcsoportot p-metoxi-benzilészter formájában 40 védtük, majd a szintézis utolsó lépésében a védőcsoportot lehasítottuk. A p-metoxi-benzilészter helyett egyéb észtereket, például rövidszénláncú alkilésztereket, így metil-, etil- vagy terc-butilésztert, szubsztituált alkilésztereket, például ftálimidometil- vagy 45 szukcini-imidoetilésztert, alkoxialkilésztereket, például metoximetilésztert, fenacilésztert, szubsztituált fenacilésztereket, például p-bróm-fenacilésztert, ariloxialkilésztereket, például p-metoxi-fenoxi-metilésztert, aralkoxialküésztereket, például benziloximetil-50 észtert, szubsztituált benzilésztereket, például p-nitrobenzil-, 3,5-dinitro-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil- vagy 3,5-diklór-4-hidroxi-benzilésztert, benzhidrilésztert, szubsztituált benzhidrilésztereket, például p-metoxibenzhidrilésztert vagy 0-szubsztituált etilésztereket, 55 például 2,2,2-triklór-etil- vagy 2-metiltio-etilésztert vagy hasonló vegyületeket is alkalmazhatunk. Ennek megfelelően az eljárás során például az a-tio-formamido-dietil-foszfono-ecetsav triklóretil-, benzhidril-, terc-butil-, metil-, fenacil-, p-bróm-fenacil-, metoxime-60 til- vagy p-metoxi-fenoxi-etilészteréből is kiindulhatunk. Az előző példákban kiindulási anyagként felhasznált a-tio-formamido-dietil-foszfono-ecetsav-p-metoxi-benzilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 65 Benzilamin abszolút alkohollal készített oldatához 20