170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

35 170304 36 hideg trifluorecetsavban oldunk. Az oldatot a gázfejlődés megszűnéséig 5 C°-on keverjük, majd vízmentes éterbe öntjük. A kívánt vegyület trifluorecetsavas sóját kapjuk. A sót 0,5 ml vízben oldjuk, és Amberlite LA—1 (acetát-forma) 1 ml metil-izobutil-ketonnal készített, 25%-os oldatával kezeljük. Az elegyet 1 órán át hűtés közben keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és metil-izobutil-ketonnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. dl-7/J-(D-2-Amino-2-fenilacetamido)-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 41. példa dl-3-(l-Acetoxi-etil>7|3-(p-nitro-benzilidén)-amino)-7-metiltio-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 1,08 g dl-3-(l-acetoxi-etil)-7a-(p-nitro-benzüidénamino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, —78 C°-on 0,78 ml 2,3 mólos fenillítiumoldatot (oldószer: 7:3 arányú benzol-éter elegy) adunk. Az anion kialakulását sötétkék szín megjelenése jelzi. Az elegyet 1 percig keverjük, majd 4 perc alatt 35 ml vízmentes dimetil-formamidot csepegtetünk hozzá. Ezután az elegybe 0,17 g frissen készített metil-szulfenil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 1 perc alatt. A reakcióelegyet 2 percig —78 C°-on keverjük, majd 15 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 500 ml benzolt adunk, és a narancsvörös oldatot 6x300 ml vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A második mosófolyadékhoz 1 mólos foszfátpufferoldatot (pH = 3), míg az ötödik mosófolyadékhoz 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldatot adunk. A benzolos oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 35 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5% etil-acetátot tartalmazó kloroformot használunk, dl -3<1 -acetoxi-etil)-7(3-(2-tienil-acetamido)-7-metiltiocef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi benzilésztert kapunk. 42. példa dl-3-(l-Acetoxi-etil)-7j3-amino-7-metiltio-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 0,23 g 2,4-dinitro-fenil-hidrazin és 0,22 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,67 g dl-3-(l-acetoxi-etil)-7/3-(p nitrobenziÜdén-amino)-7-metiltio-cef-3-em4-karbonsav-pmetoxi-benzilészter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 60 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 2,5 ml 1 mólos dikálium-hidrogénfoszfát-oldattal hígítjuk, 17,5 ml vizet adunk hozzá, és 3x20 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Narancsvörös, olajos dl-3-(l-acetoxi-etü)-7/3-amino-7-metiltio-cer-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. 43. példa dl-3<l-Acetoxi-etil)-7j3<2-tienil-acetamido)-7-me-tÜtio-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 0,51 gdl-3<l-acetoxi-etjl>7j3-amino-7metiltio-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készített jéghideg oldatához keverés közben 0,45 ml piridint és 0,18 g 2-tienil-ace-5 til-kloridot adunk. A kapott oldatot 15 percig hűtés közben keverjük, majd 100 ml benzollal hígítjuk. A benzolos oldatot foszfátpuffer-oldattal (pH = 2) kétszer, vízzel, foszfátpuffer-oldattal (pH = 9), vízzel, és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, 10 magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajos, nyers terméket 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó benzolt használunk. Tisztított d 1 - 3- (1 - ace toxi-etil)-7ß-(2-tienil-acetamido>7-metil-15 tio-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi benzilésztert kapunk. 44. példa dl-3-(l-Acetoxi-etil)-7j3-(2-tienil-acetamido)-7-met-20 oxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-me^oxi-benzilészter 0,52 g dl-3<l-acetoxi-etil>7ß-(2-tienil-acetamido)-7-metiltio-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 10 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,40 g tallium(III)-nitrát trihid-25 rát 5 ml metanollal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 0,23 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, 2 percig keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A mara-30 dékot metilén-kloridban felvesszük, és a sók eltávolítása érdekében szűrjük. A szűrletet vízzel, húg vizes dikálium-hidrogénfoszfát oldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. 35 Az olajos, nyers maradékot 15 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó benzolt használunk. dl-3-(l-Acetoxi-etil)-70-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-pmetoxi-benzilésztert kapunk. 40 45. példa . dl-3{l-Acetoxi-etü)-70{2-tienfl-acetamido)-7-rnetoxi-3-cef-em-4-karbonsav 292 mg dl-3{l-acetoxi-etü>7/H2-tienil-acetami-45 do)- 7-metQjd-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter és 1,3 ml anizol jéghideg elegy éhez 6,5 ml jéghideg trifluorecetsavat adunk. Az elegyet keveréssel homogenizáljuk, majd 5 percig 0 C°-on tartjuk. A trifluorecetsavat vákuumban 0 C°-on lepároljuk, és a 50 maradékot vákuumban szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A gumiszerű maradékot 0,44 g nátriumhidrogén-karbonátot tartalmazó 40 ml vízzel elegyítjük, és 2x20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist 1 mólos foszfátpufferrel (pH = 2) pH = 2,6 55 értékre savanyítjuk, és 3x20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. dl-3-(l-Acetoxi-etil)-70-(2-tineil-acetamido)-7-metoxi-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. 60 A kapott szabad savat 48 mg nátrium-hidrogénkarbonát 15 ml vízzel készített oldatában 10 percig keverjük. A vizes fázist 2x5 ml etil-acetáttal mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. Fehér, porszerű dl-3-(lacetoxi-etil)-7ß-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-cef-3-65 em4-kafbonsav-nátriumsót kapunk. 18