170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
170304 29 30 vizes foszfátpuffer-oldatot adunk, és éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3-(4-Piridii)-7j3-amino- cef- 3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. 21. példa 3-(4 PMdil>70-(2-tienü-acetamido>cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 52 mg 3-(4-pirid11)-7j3-amino-cef-3-em4-karbonsavp-metoxi-benzilészter, 50 ml piridin, 25 mg 2-tienilacetil-klorid és 10 ml diklórmetán elegyét 15 perces reakcióidő után benzollal hígítjuk. Az elegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott 3-(4-piridil)-7ß-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 22. példa 3-(4 Piridil>7|J-(2-tienil-acetamido>cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó 20 mg tiszta 3-(4-piridil)-7jS-(2-tienil-acetamido)cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert 5 percig 0,5 ml anizollal és 2,5 ml trifluorecetsawal kezelünk. A folyadékot nagy vákuumban lepároljuk, a maradékot anizollal elegyítjük, és az anizolt ismét lepároljuk. A maradékot 20 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 5 ml vízben oldjuk, az oldatot etil-acetáttal mossuk, pH = 2 értékre savanyítjuk, végül etil-acetáttal extraháljuk. Az utóbbi etil-acetátos oldatot 3 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 2 ml vízzel extraháljuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. 3-(4-Piridil>7ß-(2-tienü acetamido>cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. 23. példa Tiazol-4-karbonil-klorid 0,97 g tiazol-4-karbonsav és 10 ml tionil-klorid elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz benzolt adunk, majd a benzolt lepároljuk. A maradékot 50 ml hexánból átkristályosítjuk. 85 C°-on olvadó tiazol-4-karbonil-klridot kapunk. Infravörös spektrum (CHC13 ): 5,64 M; NMR-spektrum (CDC13 ): ő = 9,01 (d),8,59(d,J = 2Hz). 24. példa 4-Tiazolil-diazometil-keton 4,01 g tiazol-4-karbonil-klorid és 680 ml 0,1 n éteres diazometán-oldat elegyét 30 percig 0 C°-on, majd 30 percig 25 C°-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott szilárd, sárga 4-tiazolil-diazometil-ketont éterből kétszer átkristályosítjuk. Op.: 82 C°. NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 6,49 (s,COCHN 2 ), 8,27 (d), 8,85 (d, J = 2 Hz, H-2 és H-5). Infravörös spektrum (CHC13 ): 4,72 (C=N=N), 6,17 (karbonil) n. 25. példa 4-Tiazolil-klórmetil-keton 0,1 g 4-tiazolil-diazometil-keton 1 ml etanollal készített oldatába 0 C°-on néhány másodpercig sósavgázt vezetünk. Az elegyet éterrel hígítjuk, és a lombik falának kapargatásával beindítjuk a kristályosodást. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, éterrel háromszor mossuk, majd vízzel elegyítjük, dikálium-hidrogénfoszfáttal pH = 7 értékre semlegesítjük, és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 77 mg 5 4-tiazolil-klórmetil-ketont kapunk. Infravörös spektrum (CHC13 ): 5,85 ju. NMR-spektrum (CDC1 3 ): 5 = 4,95 (d, J = 1 Hz, CH2 C1), 8,4 (m), 8,95 (m J = 1 Hz, H-2 és H-5). 10 26. példa a<S-2-Oxo-2-(4-tiazolil)-etil-tio-imidáto)-dietilfoszfono-ecetsav-p-metoxi-benzilészter 2,55 g N-tioformamido-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxi-benzilészter, 1,10 g 4-tiazolil-klór-15 metil-keton, 2,82 g kálium-karbonát és 65 ml aceton elegyét 1 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 170 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 4:1 arányú éter-aceton elegyet használunk. 1,24 20 g tiszta a-(S-2-oxo-2-(4-tiazolil)-etií-tio-imidáto)-dietil-foszfono-ecetsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum (CHC13 ): 5,74 (észter), 5,90 (keton) ju NMR-spektrum (CDC13 ): ő = 1,3 (t), 4,1 [m, J = 5 Hz, P(OEt)2 ], 3,81 (s, OCH 3 ), 4,64 (s, 25 SCH2 ), 5,15 (s, OCH 2 ), 6,78, 6,95, 7,13, 7,27 (C6 H 4 ), 8,45,8,51 (SCH = N), 8,3 (m), 8,9 (m, J = 1 Hz,tiazolH-l ésH-5). 27. példa 30 5-(4-Tiazolil)-6(H)-l ,3-tiazin-44carbonsav-p-metoxi-benzilészter A kromatográfiásan nem tisztított a-(S-2-oxo-2-(4-tiazolil)-etil-tio-imidáto)-dietil-foszfono-ecetsav-pmetoxi-benzilésztert benzolban oldjuk, és a benzolt 35 lepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. A maradékot 35 ml glikol-metiléterben oldjuk, 57 mg olajmentes nátrium-hidridet adunk hozzá, majd 5 perc elteltével az elegyet benzollal hígítjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepá-40 toljuk. A kapott 1,105 g olajos maradék állás közben kristályosodik. A kristályokat benzol és ciklohexán elegyével mossuk, és ugyanebből az oldószerelegyből átkristályosítjuk. Tiszta 5-(4-tiazolil)-6(H)-l,3-tiazin-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk; op.: 134 45 C°. NMR-spektrum (CDC13 ): S = 3,84 (s, OCH 3 ), 5,22 (s, OCH2 ), 8,43 (s, tiazin SCH=N), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. Tömegspektrum: 346,301,210,182,137,121. 50 28. példa 3-(4-Tiazolil)-7a-azido-cef-3-em-44carbonsav-pmetoxi-benzilészter 87 mg 5-(4-tiazolil)-6(H)-l,3-tiazin-4-karbonsav-pmetoxi-benzilészter 3 ml diklórmetánnal készített 55 oldatához nitrogénatmoszférában, 0 C°-on 87 X trietilamin és 3 ml diklórmetán elegyét, majd 33 X azido-acetil-klorid és 3 ml diklórmetán elegyét adjuk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd benzollal hígítjuk, pH = 3 értékű vizes foszfátpuffer-oldattal, vízzel és 60 pH = 8 értékű vizes foszfátpuffer-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 71 mg 3-(4-tiazolil)-7a-azido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. NMR-spektrum (CDCI3): 5 = 4,68 (d), 4,72 (d, J * 2 Hz, H-6 és 65 H-7), 5,19 (s, OCH2 ), a további sávok megfelelnek a 15
