170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
170304 25 26 3. lépés: dl-3-Fenil-7ß-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 180 mg dl-3-fenil-7j3-(p-nitro-benzilidén-amino)cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter, 163 mg 2,4-dinitro-fenfl-hidrazin-tozilát és 6 ml etanol elegyét 30 percig keverjük, majd a reakcióelegyet szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékhoz pH = 8 értékű vizes pufferoldatot adunk, és az oldatot éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 140 mg dl-3-fenil-7a-amino-cef-3-em-4 karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum: 3,0 (NH2 ), 5,64 (laktam), 5,74 (észter) ß. Ha a fenti eljárásban dl-3-fenil-7j3-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter. helyett dl-3-p-klór-fenil-7^-(p-nitro-benzilidénamino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl -3-p-ciano-fenil-7j3-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-ém-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-p-karbometoxi-fenil-7ß-(p-nitro-benziliden-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-(4-piridiT)-7/?(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-pmetoxi-benzilésztert, dl-3-(2-furil)-7j3-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, illetve dl-3-(5-metil-2-furil>7>(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert használunk fel, dl-3-p-klór-fenil-7/J-amino-cef 3-em-44carbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl -3-p-cianofenil-7/3-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl -3-p-karbometoxi-fenil-7j3-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl -3-(4-piridil)- 7-j3-amino cef-3-em4-karbbnsav-p-metoxi-benzilésztert, d 1 -3 -(2-furil)-7j3-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, illetve dl-3-(5-metil-2-furil)-7/3-amino-cef- 3-em-4-karbonsav-p-metoxi- benzilésztert kapunk. 12. példa dl-3-Fenil-7/3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em44íarbonsav-p-metoxi-benzilészter 140 mg dl-3-fenil-7ß-amino-cef-3-em4-karbonsavp-metoxi-benzilészter 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,14 ml piridint, majd 57 mg 2-tienilacetil-klorid 4 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, az oldatot pH = 2 értékű foszfátpuffer-oldattal, vízzel, és végül pH = 8 értékű foszfátpuffer-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 6 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10:1 arányú kloroform-etil-acetát elegyet használunk. 27 mg dl-3-fenil-7/3<2-tienil-acetamido)cef 3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum: 3,06 (NH), 5,63 (laktam), 5,77 (észter), 5,97 (amid) p. NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 3,14, 3,59, 3,82, 4,17 (SCH2 ), 3,78 (CH 2 CO), 4,9 (m, OCH 2 , 6-H), 5,76, 5,83, 5,90, 5,97 (7a-H). Tömegspektrum: 520, 355, 339,181. Ha a fenti eljárásban dl-3-fenil-7/J-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter helyett dl-3-pklór-fenil-7^-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert, dl-3-p-ciano-fenil-7|S amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-p-karbometoxi-fenil-7/3-amino-cef-3-em-44iarbonsav-p-metoxibenzilésztert, dl -3-(4-piridil)-7j3-amino-cef-3-em4-' karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-(2-furil)-7/J-5 amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, illetve dl -3-(5-metil-2-furií)-7j8-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert használunk fel, dl-3-pklór-fenil-7|3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-p-ciano-fenil-7/3-(2-10 tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl -3-p-karbometoxi-fénil-7j3-(2-tienil-acetami do)- cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl -3-(4-piridil)-7/í-(2-tienil-acetamido) cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, d 1 -3-(2-furil)- 7jS<2 -ti-15 enil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, illetve dl-3<5-metil-2-furil>7ß-(2-tiemlacetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. A fenti eljárással előállított dl-3-p-karbometoxi-fe-20 nil-7j3-(2-tienil-acetamido>cef-3-em4-karbonsav-p metoxi-benzilészter fizikai állandói a következők: infravörös spektrum: 3,0 (NH), 5,61 (laktam), 5,78 (észter), 5,94 (amid) n; NMR-spektrum (CDC13): 5 = 3,58, 3,85 (m, SCH2 , CH 2 CO), 3,79 (ArOCH^), 3,93 25 (COOCH3 ), 4,91 (m, OCH 2 , 6-H), 5,76, 5,83, 5,91, 5,99 (7a-H), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. Tömegspektrum: 578,457, 397,261, 232. 13. példa 30 dl -3-Fenil-7j3<2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó 24 mg dl-3-fenil-7j3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 0,5 ml anizollal készített oldatához 2,5 ml trifluorecetsavat adunk. Az 35 elegyet 5 percig 0 C°-on tartjuk, majd a trifluorecetsavat vákuumban 25 C°-on lepároljuk, és az anizolt körülbelül 30 C°/0,1 Hgmm-en eltávolítjuk. A maradékhoz 2 ml anizolt adunk, majd az anizolt lepároljuk. A maradékot 3 ekvivalens nátrium-hidrogén-kar-40 bonátot tartalmazó 5 ml vízben oldjuk, és az oldatot metilén-kloriddal háromszor mossuk. A vizes fázist foszfátpuff érrel pH = 2 értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 3 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízzel extra-45 háljuk, és a vizes fázist fagyasztva szárítjuk. 13 mg, antibakteriális hatással rendelkező, kristályos dl-3-fenil-7^-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót kapunk. A szabad sav infravörös spektrumának sávjai: 5,60 (laktam) p. A nátriumsó NMR-spekt-50 rumának sávjai (D2 0): 5 = 3,92 (SCH 2 ), 4,13 (CH2 CO), 4,86 (HDO), 5,38 (d), 5,90 (d, J = 4,5 Hz, H-6 és H-7). A szabad savból diazometánnal előállított metilészter nagy felbontású tömegspektrumának sávjai: 414,0713 (számított C20 H 18 N 2 0 4 S 2 képlet-55 re: 414,0707). Ha a fenti eljárásban dl-3-fenil-7/3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter helyett dl -3-p-klór-fenil-7/S-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-p-ciano-60 fenil- 7/3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-pmetoxi-benzilésztert, dl-3-p-karbometoxi-fenil-7ß-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-(4-piridil)-7j3 (2-tienil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-(2-fu-65 ril)-7/3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-13
